Cours de psychologie

Retard mental et autisme

Retard Mental et Autisme

 

 

I. Introduction.

 

 

Il s'agit d'un trouble neuro-développemental.

L'autisme est lié d'un développement cérébral anormal, il est présent dès la petite enfance et affectent un enfant sur six.

 

Il y a des points communs entre autisme et retard mental :

- Co-morbidité structurales.

- Anomalies structurales. Pour la majorité, il s'agit d'anomalies des épines dendritiques et pour d'autres de l'arborisation dendritique.

 

Ces anomalies dendritiques peuvent être à la fois qualitatives et quantitatives.

Au cours du développement cérébral, les épines dendritiques sont le lieu où vont se former les synapses glutamatergiques excitatrices (50% des synapses du SNC).

 

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Cette arborisation dendritique se développe pendant la vie fœtale et essentiellement après la naissance. Un neurone peut former un arbre très important.

La dendrite est la partie du neurone qui prend le plus de place. Plus l'arbre est développé est plus les connexions sont nombreuses.

 

A la naissance, les neurones corticaux pyramidaux et leurs prolongements vont se développer, et ce jusqu'à l'âge de trois mois. A 2 ans, le réseau commence à être très dense et chaque neurone a, au moins, une connexion. L'information peut donc être traitée par les neurones.

 

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On retrouve différentes couches corticales dans le cortex. Lors du développement du fœtus, les neurones ont migré dans les différentes couches et ont développé, petit à petit, leur arbre dendritique après la naissance. Cela va permettre la formation de réseaux tout à fait essentiels pour le traitement de l'information et la communication entre les neurones.

 

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Il s'agit là de neurones corticaux de souris. L'image en haut à gauche illustre un réseau de neurones corticaux et celle d'en bas est un zoom de l'image précédente. Un second grossissement (image de droite) montre un prolongement d'un neurone pyramidal avec les épines dendritiques. Sur chacune de ces dendrites, il y a des synapses glutamatergiques qui vont se mettre en place petit à petit. C'est ainsi que va se créer un réseau pour traiter l'information. Les synapses glutamatergiques sont prépondérantes et constituent 50% des connexions du cerveau.

 

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L'idée est que, au cours du développement cérébral, c'est au niveau des épines dendritiques que vont se former les synapses glutamatergiques excitatrices (50% des synapses du SNC). Il est donc primordial qu'elles se mettent en place pour pouvoir avoir une transmission correcte de l'information.

En même temps que va se développer l'arbre dendritique, vont se mettre en place les synapses glutamatergiques. Ce système a plusieurs types de récepteurs : AMPA et NMDA.

 

Le développement du cerveau commence pendant la vie embryonnaire et finit à la fin de l'adolescence. Le temps de développement et de maturation est différent en fonction des zones concernées.

Cette synaptogenèse se termine dans le cortex préfrontal, c'est celui qui mature le plus tardivement. Au cours du développement, un excès de synapses va se former pour ensuite disparaitre ou s'adapter en réseaux définis en fonction de l'environnement. C'est ce dernier qui va faire que certaines synapses et certaines connexions vont disparaître et que d'autres vont se créer ou se renforcer. Ce processus s'étale de la naissance à la pré-adolescence.

 

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La mise en place de ce type de synapses nécessite une organisation très précise. Les épines dendritiques sont le lieu où vont se mettre en place les synapses excitatrices alors que les synapses inhibitrices se mettent en place au niveau du tronc de la dendrite.

 

Le PSD est en fait l'ensemble de molécules qui vont faire que les récepteurs sur la membrane tiennent en place. A l'extrémité de cette épine dendritique, se trouvent un ensemble de protéines qui forment un complexe dans lequel vont s'ancrer les récepteurs glutamatergiques, formant la synapse glutamatergique. A coté de ces synapses, pour traiter les informations et éventuellement la bloquer quand elle arrive dans les épines, il y a les synapses gabaergiques. L'organisation est faite de sorte à ce qu'une information de type excitatrice peut être bloquée par une synapse inhibitrice.

 

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De ce tronc dendritique partent des épines dendritiques qui peuvent avoir plusieurs formes.

Les synapses au niveau dendritique sont importantes pour la communication entre les neurones. Pour que la communication soit traitée correctement il faut qu'il y ait un équilibre entre synapses glutamatergiques et GABAergiques (excitatrices et inhibitrices).

 

Ces épines sont plastiques, dynamiques grâce à des molécules d'actine. Elles peuvent donc disparaitre ou se maintenir en fonction de leur stimulation et utilisation.

 

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Avec les progrès de l'imagerie, on sait que les épines ont des formes différentes. Ces dernières correspondraient à différentes fonctions.

Après synaptogenèse et tout au long de la vie, les épines deviennent le lieu de plasticité synaptique impliqué dans le processus de potentialisation à long terme (PLT). Ce sont donc des mécanismes nécessaires à l'acquisition de fonctions cognitives au cours du développement.

La PLT peut induire une augmentation de la taille de la synapse.

 

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Il y a différentes formes d'épines. Au cours du développement, lorsqu'elles sont encore immatures, on parle de filopodes. Elles vont se différencier à l'âge adulte et chacune correspond à différentes activités : en ce qui concerne l’apprentissage, les épines de type champignon correspondrait à des épines stables qui ont été renforcées et tiennent la mémoire plus permanente.

Quand elles sont immatures, ces épines sont trapues, ce sont des épines fines, de type champignon.

L'autre idée qui ressort est que, après la synaptogenèse et tout au long de la vie, ces épines deviennent le lieu de plasticité synaptique impliquée dans processus de potentialisation à long terme (PLT). Cela signifie que ces mécanismes, avec les processus de potentialisation et de dépotentialisation à long terme, ce sont des mécanismes qui sous-tendent la mémoire car ce sont des mécanismes nécessaires à l’acquisition dès la naissance des fonctions cognitives.

 

Le schéma ci dessus illustre les processus de potientialisation à long terme. Voilà ce qu'on observe :

- Image A : des synapses de type dedro-axoniques, où une dendrite a pris contact avec un axone. Distinctement (en orange) il y a un autre axone.

- Image B : s'il y a une expérience d'apprentissage prolongée, il va y avoir création d'une synapse.

- Image C : si on répète l'expérience sur le long terme, la synapse va grossir, on parle alors de renforcement grâce à la potentialisation à long terme.

- Image D : si on ne répète pas l'expérience, la synapse va diminuer, ça peut mener à la dégénérescence de la synapse.

- Image E : si on vient à réapprendre ou à répéter une expérience, il y a une nouvelle structure d'épine dendritique. Celle-ci est dynamique, elle peut donc être renforcée ou diminuée, en fonction des renforcements de réseau et de l'information qui y transite.

 

Le lien avec le retard mental et l’autisme c'est qu'il a été mis en évidence des anomalies structurales au niveau des épines dendritiques. Ce type d'anomalie entraine un déséquilibre du signal excitation/inhibition et une anomalie de la plasticité synaptique. Cela induit donc une perturbation de la communication et du traitement des informations par les neurones et entraine des pathologies telles que le retard mental et l'autisme.

Ces anomalies structurales n'ont pas la même amplitude dans toutes les zones du cerveau : certaines zones et donc certaines fonctions cognitives peuvent être plus touchées que d'autres.

 

 

II. Retard mental : syndrome de déficience intellectuelle.

 

 

Le retard mental chez l'enfant peut être d'origine environnementale (pesticides, vie fœtale, incidents chez la mère, intoxications, etc). La cause la plus connue est la cause génétique. On a identifié deux mutations responsables du retard mental : celle située sur le K X, entrainant les syndromes du X fragile et de RETT, celle située sur d'autres K, tels que le syndrome de Down (trisomie 21).

 

Un retard mental est caractérisé par un QI < 70, ainsi que par des altérations du comportement adaptatif. Il n'y a pas la possibilité d'adaptation aux situations de la vie quotidienne. Cette pathologie touche 1 à 3% de la population générale.

 

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Cette courbe représente la formation des synapses : la synaptogénèse.

La courbe à l’allure de Gauss pour l’ensemble du cerveau : on a un excès de synapses qui se forment au cours du développement et après on a une élimination des synapses. Le terme en anglais est pruning et donc on a montré que pour ces différents retards mentaux, il se passait des anomalies.

La courbe normale est celle qui est en noire (troisième courbe à partir du bas). La courbe DS qui correspond au syndrome de Down, et il y a aussi la courbe de syndrome de Rett. Ce sont ces deux derniers syndromes où on va avoir moins de synapses formées, une information qui va être traitée différemment car on a moins de synapses et moins de communication et de ce fait on a des déficits cognitifs.

Au contraire quand on regarde la courbe de syndrome SFX, on constate que cette courbe se situe au dessus de la courbe normale, on a un excès de synapses, et c’est surtout un excès d’épines dendritiques, et donc ce sont des synapses non matures, et non fonctionnelles. Ce qui explique également les déficits cognitifs du syndrome.

 

Pour les mutations sur le K X, on retrouve deux syndromes différents :

- Le SFX (syndrome de l’X fragile) :

 

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+ Le syndrome du X fragile (SXF) est un syndrome héréditaire et concerne environ un enfant sur 5000. Il s'agit d'une mutation de la protéine FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), située sur le K X.

+ Il se caractérise par :

. Un retard mental léger à sévère.

. Associé à un syndrome autistique (dans 25 à 33% des cas) et/ou à un déficit attentionnel avec hyperactivité et/ou à de l'épilepsie.

+ Quand la FMRP (qui permet aux récepteurs AMPA de rester au niveau de la membrane) dysfonctionne les récepteurs AMPA rentrent à l'intérieur de l'épine dendritique. La conséquence structurale est une dépression dendritique : on passe d'une épine type mushroom à une épine non fonctionnelle (immature) n'ayant plus de récepteurs AMPA et NMDA au niveau de la synapse.

+ Plus fréquent chez les hommes.

 

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+ Il s'agit de neurones corticaux de souris. On observe des épines dendritiques presque allongées, et non fonctionnelles.

+ Les recherches ont développés des souris knot-out pour mettre en évidence le fonctionnement de cette protéine, pour comprendre le mécanisme de ce syndrome. Et ainsi pouvoir traiter la pathologie. Les chercheurs ont mis au point, des souris mutées pour la protéine FMRP et donc les souris n’ont plus le gène en question et on va voir ce qui se passe. Il se trouve que ces souris développent comme chez les souris atteintes de l’X fragile, les épines très longues et très fines.

+ Comme chez l’homme, la densité est augmentée.

 

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+ On a aussi évalué les performances mnésiques, d’apprentissage. On veut savoir si la forme, l’immaturité et la longueur des épines sont optionnelles.

+ Pour cela on procède au test de la piscine de Morris :

. On met un rongeur dans une bassine, et il y a une plateforme qui est représenté et qui est sous le niveau de l’eau. Le rongeur ne voit pas cette plateforme et il y a du lait en poudre dans l’eau donc l’eau est laiteuse. Quand on met un rongeur dans l’eau (il déteste l’eau) et il va chercher à sortir et à un moment ses pattes vont toucher la plateforme et va vouloir sortir de la bassine.

. Au départ, c’est par hasard qu’il tombe sur la plateforme. Petit à petit, le rongeur a compris le fonctionnement, il nage jusqu’à arriver sur la plateforme. Cette dernière reste au même endroit mais on le met à différents endroits de la piscine selon les jours. L’idée est que la souris soit plus rapide de jours en jours, on mesure donc un temps.

. Si on compare les résultats on constate qu'il n’y a pas de différences significatives entre les deux souris au cours de l’apprentissage. En revanche, au cours des quatre derniers essais, les souris mutées ont moins de flexibilité comportementale, elles sont moins adaptables et donc leurs capacités d’apprentissage sont moindres. C’est ce qu’on constate chez les patients atteint de l’X fragile.

- Le syndrome de RETT :

+ Le syndrome de RETT est un syndrome de déficience intellectuelle héréditaire uniquement présente chez les filles (environ 1/10000 à 15000). On trouve rarement des formes familiales. Les cas de syndromes de RETT sont liés à des mutations spontanées du gène codant pour la protéine MeCP2. Il s'agit d'un syndrome beaucoup plus sévère que le syndrome SFX.

+ Il a une évolution en trois phases :

. A la naissance, il n'y a pas de retard mental et on ne constate rien jusqu'à l'âge de un an. A partir de l'âge de un an il y a une phase de régression jusqu'à l'âge de 4 ans.

. De 4 ans à 6 ans il y a une phase de stabilisation.

. A partir de 6 ans il y a une phase de régression motrice importante.

 

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+ Elle se caractérise par un retard mental sévère et elle s'associe à un syndrome autistique et à un handicap moteur important. L'espérance de vie est difficile à déterminer, même si l'handicap est très sévère.

 

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+ Chez les sujets atteints du syndrome de RETT, on observe une diminution du nombre d'épines dendritiques. Les neurones sont aussi beaucoup plus petits.

+ On a mesuré les courants dans les neurones des deux souris, pour voir comment se traduisait ces anomalies structurales chez les souris knot-out. Les souris qui n’ont pas le gène, ont moins de courants excitateurs. La transmission sera moins importante.

 

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III. L'autisme.

 

 

Il a été décrit simultanément en Autriche par Hans Asperger et aux USA per Léo Kanner.

 

Le DSM-IV classe l'autisme parmi les troubles envahissants du développement incluant le syndrome de RETT et le syndrome d'Asperger.

Le DSM-V classe l'autisme parmi les troubles du spectre autistique qui regroupent : l'autisme, le syndrome d'Asperger (forme la plus légère), les troubles envahissants du développement non spécifie et le syndrome désintégratif (forme la plus sévère).

 

D'un point de vue étiologique de l'autisme, il y aurait une place prépondérante des facteurs génétiques. Un enfant sur 1000 est concerné, le diagnostic est posé entre 6 et 18 mois et touche quatre fois plus les garçons que les filles.

Il y a une triade caractéristique pour les symptômes du trouble autistique :

- Déficit des interactions sociales.

- Altération de la communication (verbale et non verbale).

- Répertoire des comportements restreint, répétitifs et stéréotypés.

 

Il est associé dans 70% des cas à un retard mental. Des études récentes on baissé ce pourcentage à 40-55%. Dans 30% des cas, il y a une épilepsie.

 

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Des mutations de protéines, situées au niveau des épines dendritiques et synapses glutamatergiques, ont été constatées dans l'autisme. C'est des protéines d'adhésion (Neurexine et Neuroligine) et d'échafaudage (SHANK3).

Il faut retenir le terme de densité post-synaptique, ici l'extrémité d'une épine dendritique va devenir une synapse glutamatergique. Pour qu'elle se stabilise, il faut qu'un complexe de protéine rentre en jeu pour permettre la stabilité des récepteurs glutamatergiques. Il s'agit de protéines d'adhésion ou d'échafaudage. En bref, les connexions synaptiques chez un sujet autiste sont moins importantes que chez un sujet sain.

Chez les sujets atteints d'autisme, on constate des anomalies au niveau de ces épines, elles ressemblent fortement à ce qui est constaté dans les retards mentaux. Ces deux pathologies sont donc similaires du point de vue de la structure.

 

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Il y a une diminution de l'interaction sociale et des vocalisations ultrasoniques chez des souris mutées (NL-4-KO). Chez les souris déficientes en protéine d'échafaudage (SHANK3), il y a une déficience des interactions sociales. Ces souris s'automutilent de façon répétée, elles adoptent aussi des comportements stéréotypés. D'un point de vue fonctionnel, il y a une réduction de l'amplitude des potentiels excitateurs ainsi qu'une altération structurelle chez des souris déficientes en protéine d'échafaudage (SHANK3).

 

Dans le graphique, en blanc, nous avons les souris non mutées, et en noir les souris mutées. On regarde le temps qu’elle passe dans le compartiment qui est vide (empty) ou dans le compartiment où il y a la deuxième souris (stranger). Normalement, une souris qui se comporte normalement va aller interagir avec une souris qu’elle ne connaît pas. Ce qui se passe dans les deux colonnes à gauche, chez les souris dites sauvages, le temps passé dans le compartiment vide est moins important que le temps passé dans le compartiment de la souris étrangère.

Pour les souris mutées, on remarque que le temps passé dans le compartiment vide est le même que le temps passé dans le compartiment de la souris étrangère. Elle a un déficit d’interaction sociale qu’on peut considérer analogue à un déficit d’interaction sociale chez l’enfant autiste.

 

Dans une autre étude, avec les mêmes paramètres que l’expérience précédente, on mesure le temps passé dans le compartiment. On laisse les compartiments comme tel et on rajoute une deuxième souris, celle qui est devenue familière et autre souris étrangère.

Chez les souris non mutées, il y a un intérêt pour la souris qui est familière va passer plus de temps pour la souris qui est étrangère. Alors que chez les souris mutées, il n’y a pas de différence entre les souris étrangère et familière, il y a toujours ce déficit d’interaction sociale.

 

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On peut évaluer d'une autre façon les souris autistes. Pour cela, il faut savoir qu’un rongeur émet des vocalisations ou que nous n’entendons pas, ce sont des vocalisations ultrasoniques. Ces ultrasons sont émis à une fréquence de 50 kH pour les souris. Les souris mutées émettent beaucoup moins de vocalisations, moins fréquentes au cours du temps.

Cette mesure de vocalisation correspondrait à la perte de communication qu’on constate chez le sujet autiste.

 

Dans ce cas, la protéine d’échafaudage est SHANK3. On a mesuré, avec l’enceinte à trois compartiments, le temps passé dans le compartiment vide, le compartiment du milieu ou le compartiment avec la souris étrangère. On constate que les souris passent moins de temps dans le compartiment où il y a une souris étrangère, et plus de temps dans le compartiment vide, donc il y a un déficit d’interaction sociale.

On mesure le comportement stéréotypique qui est la troisième caractéristique des enfants autistes. Les souris s’automutilent en se grattant régulièrement. Fonctionnellement, chez ces souris, on a une diminution de l’amplitude des courants excitateurs. La transmission glutamatergique est moins importante, le ratio signal glutamatergique/signal gabaergique chez les enfants autistes n’est pas normal.

 

On peut voir que chez les souris les épines sont en densité moins important, cela ressemble énormément à ce qui a été mis en évidence chez les souris dont les protéines mutées sont impliquées dans les retards mentaux.

 

 

IV. Les traitements.

 

 

Il n'existe pas de traitements pour l'autisme et le retard mental.

 

Cependant deux médicaments sont en cours d'expérimentation :

- Bumétanide : inhibiteur des canaux chlore. C'est à la base un diurétique qui a des effets chez les enfants autistes sur les canaux chlore.

- Mémantine : antagoniste des récepteurs NMDA. Elle est actuellement utilisée dans la maladie d'Alzheimer et permet l'amélioration de la maturation des épines dendritiques.

 

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04/12/2014
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