Cours de psychologie

Résumé

Neurobiologie

 

I. Alzheimer.

 

Il y a deux types : la maladie d’Alzheimer (MA à proprement parler, c’est une démence présénile, et elle apparaît avant les 65ans précoce entre 30 et 50ans, origine phénotypique/génétique, c’est la forme familiale FAD, elle représente 10% de la population atteinte de la maladie), et la démence sénile type Alzheimer (DSTA qui apparaît après 65ans, c’est la forme sporadique ou tardive, représente 90% des cas de la maladie).

C’est une pathologie irréversible, malgré la présence de traitements sur le marché. Ces derniers n’ont pas ou très peu d’incidence. Décès dans les 5-20ans suivant l’apparition des premiers signes cliniques. On ne meurt pas de la maladie, mais de ses conséquences.

Hypothèse neurochimique : la plus probable aujourd’hui. Anomalies spécifiques des systèmes de neuromédiateurs en particulier cholinergiques (pertes neuronale et synaptique notable), associées à la dégénérescence d’Alzheimer.

 

On nomme les troubles AAAAE (amnésie, aphasie, agnosie, apraxie et exécutif) : troubles de la mémoire (trouble cognitif, altération des mémoires, impossibilité d’apprendre de nouvelles informations, mémoire épisodique première touchée, mémoire procédurale conservée), troubles des fonctions corticales cognitives (niveau pariétal, aphasie, wernicke et broca, agnosie, comme héminégligeance, anosognosie, prosopagnosie, les agnosies visuelles témoignent de lésions siégeant dans les régions temporo-occipitales inférieures de façon uni ou bilatérale, apraxie mais réflexes subsistent, avec apraxie motrice, idéo-motrice et idéatoire, perturbation des fonctions exécutives = troubles intellectuels), troubles non cognitifs (certains liés aux déficits cognitifs, l’humeur, personnalité et du comportement, psychotiques, des conduites, anxieux, visuo-spatiaux… autres troubles somatiques = hétérogénéité des troubles. L’évolution se fait vers l’apathie).

Stades évolutifs de la maladie : Stade 1 : Quelques oublis, négligence. Stade 2 : Inquiétude, difficultés avec l’entourage. Stade3 : Accentuation des troubles des fonctions cérébrales (touchant la mémoire, la pensée, les comportements).

La sensibilité à une tâche interférente est un paramètre crucial pour différencier les sujets sains des malades d’Alzheimer.

 

Le test de l'horloge : le patient doit dessiner une horloge dans laquelle il doit inclure les chiffres. Il faut faire attention à la disposition spatiale de ces chiffres. Il faut ensuite qu'il dessine les aiguilles pour préciser une heure qu'on lui a imposé. Dans ce test on fait appel aux fonctions cognitives : praxies visuospatiales (au niveau hippocampique), attention, mémoire, fonctions exécutives, etc.

Le Mini Mental Status Test : c'est un questionnaire d'évaluation.

Il y existe d'autres testes : l'orientation, l'apprentissage (avec le test des 5 mots, dans lequel on présente une liste de 5 mots à un patient qu'on lui fait répéter, on précède la tache de rappel par une tache distractive), attention et calcul, rappel différé (figure de Rey, on lui présente une image qu'on demande de reproduire. Permet de tester l'apraxie constructive).

 

Lors de la maladie d'Alzheimer, le cerveau du patient est victime d'un double processus de dégénérescence et d’inflammation. Il est caractérisé par deux types de lésions, chacune causée par une accumulation de protéines qui entraîne un dysfonctionnement de la cellule. Les progressions différentes de ces deux types de lésion participent à une lésion plus globale du cerveau : au niveau extracellulaire, l'accumulation du peptide β-amyloïde provoque des plaques amyloïdes (PA, prend la place des neurones et les étouffe, mauvaise coupure au niveau du gène APP donc hyperproduction de protéine A-bêta) ; au niveau intracellulaire, l'accumulation de protéine Tau s'appelle neurofibrilles provoque une dégénérescence neurofibrilaire (DNF, les nutriments ne sont pas apportés aux neurones donc apoptose mort cellulaire). La combinaison des deux amène aux plaques séniles (apparition dans l’hippocampe). Les plaques séniles apparaissent au milieu de la pathologie, à la fin on aboutit à une atrophie cérébrale.

Il y a une augmentation du volume liquidien et une rétraction (disparition) de l'hippocampe.

 

L'effet général de la bêta-amyloïde est d'abaisser l'efficacité de la transmission synaptique cholinergique en utilisant plusieurs moyens : empêche la capture de la molécule choline qui forme l’acétylcholine qui permet la mémorisation ; diminue la quantité d’acétyle disponible dans la synapse ce qui réduit la capacité de transmission neuronale et corruption de l’activité des mitochondries qui vont endommager les neurones ; réduit l’activité de la choline acétultransférase donc l’acétyle et la choline ne peuvent plus produire l’acétylcholine ce qui réduit aussi la transmission synaptique ; et réduit l’activité des récepteurs de l’acétylcholine. Donc la bêta-amyloïde a un fort impact sur l’acétylcholine.

Le gène de la protéine précurseur de la bêta-amyloïde (ou APP) est situé sur le chromosome 21. Des enzymes distincts coupant l’APP à différents endroits vont produire deux peptides différents : peptide sAPP-alpha, qui aurait des propriétés neuroprotectrices et un rôle utile dans la plasticité neuronale → forme voie non amyloïdogénique qui empêche de former la bêta-amyloïde ; et Les bêta-sécrétases qui avec l’aide des gamma-sécrétases vont dégager le peptide bêta-amyloïde → forme voie amylodogénique. Si disfonctionnement de cette voie cela forme la peptide bêta-amyloïde à 42 acides aminés qui s’agglutine dans les plaques amyloïdes (la forme normales à 40 acides aminés ne se retrouve que tardive dans les plaques). Ceci est toxique pour les neurones en permettant une trop grande entrée de calcium dans ceux-ci entraînant leur mort par nécrose ou apoptose.

Les protéines tau sont des molécules normales de l'organisme qui deviennent problématique quand des transformations moléculaires augmentent leur propension à s’agglutiner entre elles. Ce faisant, elles ne peuvent plus maintenir en place les microtubules, ces « rails » qui assurent le transport de nutriments dans les neurones, et compromettent la survie de ceux-ci. Si elles reçoivent trop de phosphates elles se détachent des microtubules pour s’agglutiner entre elles, ce qui aboutit à la formation de dégénérescences neurofibrillaires

 

Acetylcholine : carence d'ACH. Quand l'ACH va dans la fente synaptique elle est coupée en acetyl + cholyne par l'acetylcholinestérase. Chez les patients Alzheimer on va inhiber cette coupure pour que l'ACH reste plus longtemps dans la fente et puisse être récupérée par les récepteurs. Le traitement est donc un inhibiteur de cette enzyme ce qui permet une augmentation de l'ACH dans la fente synaptique.

Glutamate : il y a une élévation anormale du taux/concentration de glutamate dans la fente synaptique et dans la synapse. Cette concentration élevée va faire entrer trop de CA2+ dans la cellule. Il y a donc une hyper-calcémie qui induit une excitotoxicyté. Le Glutamate a deux récepteurs : AMPA et NMDA. Système se situant au niveau hippocampique. On va bloquer les récepteurs NMDA pour empêcher l'entrée du CA2+ dans la cellule. C'est un antagoniste potentiel-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA du glutamate.

Noradrénaline et adrénaline : diminuent un peu à cause d'un dysfonctionnement du système monoaminergique sous-corticaux, d'où l'apparition de troubles de l'humeur, etc.

 

En matière de traitement il est souhaitable de diminuer la production du peptide Aβ42 et au contraire d’augmenter le peptide Aβ40 qui régule négativement la synthèse du cholestérol.

Traitement de demain : médicaments stimulant l’alpha-sécrétase, médicaments inhibant la bêta ou gamma sécrétase, médicaments dissociant le complexe insoluble de bêta-amyloïde ; médicaments bloquant la phosphorylation des protéines tau, et médicaments en tant que facteurs neurophiques.

 

II. Epilepsie.

 

Début de l’épilepsie souvent pendant l’enfance, mais peut apparaître à n’importe quel âge. Taux maximum de la maladie se situant entre 0 et 1 an. Décroissance progressive ensuite après 10 ans pour se maintenir à des taux faibles entre 30 et 50 ans et remontée de façon spectaculaire après 75 ans.

Les causes sont inexpliquées et peut durer entre 12 et 14 ans. On ne décède pas d'une épilepsie mais elle peut entrainer des séquelles assez graves.

C'est au niveau de la boucle hippotalamo-corticale qu'il y a un problème. Il y aurait une décharge synchronisée anormale à ce niveau là. Il y a un problème d'hyper-excitabilité du système glutamaérgique et une inhibition du système gabaérgique. Ce dernier n'étant plus là pour inhiber le système glutamatergique, il va y avoir une hyper-excitabilité, entrainant une crise d'épilepsie.

Systématiquement, on retrouve une perte de conscience dans les épilepsies généralisées.

 

Axe symptomatologique : épilepsies partielles (focales, concernent 1 région limitée = foyer épileptogène en périphérie d’une lésion histologique. En fonction de la zone touchée, il y peut y avoir des anomalies visuelles, auditives ou des aphasies. L'important est de connaitre la neuro-anatomie pour pouvoir rapidement identifier la zone touchée. On trouve des crises partielles simples et complexes), épilepsies généralisées (concernent l’ensemble du cerveau = dysfonctionnement boucle de régulation cortico-TH-corticale. Il y a toujours une perte de conscience et le patient peut être dans un état tonico-clonique : la perte de connaissance est accompagnée de spasmes que le sujet ne maitrise pas du tout. On trouve les convulsives avec la tonicoclinique, et les non convulsives avec absences, myoclonique et akinétiques), épilepsies inclassables.

Axe étiopathogénique : épilepsies symptomatiques ou II  (42%. Peut être diagnostiquée à l'aitre d'un EEG, puisqu'elle induit une lésion cérébrale. Cause bien identifiée en rapport avec : une cause ou une situation aiguë, une cause chronique et stable, affections neurologiques d’évolution progressive), épilepsies idiopathiques ou I (38%. Il y a un antécédent génétique ou une anomalie EEG spécifique d’un trouble épileptique mais sans signe lésionnel cérébral. Toujours généralisées), épilepsies cryptogéniques (20%. De cause non identifiée, ni symptomatique, ni idiopathique. Le plus souvent partielles. Bien qu’elles soient partielles, elles peuvent évoluer vers des épilepsies généralisées).

 

Au niveau de la membrane du neurone, il y a un potentiel d'action à -70MV, il est suivi d'un afflux d'ions et d'une entrée de sodium qui va dépolariser la cellule, entrainant ainsi un PA. Vont suivre des PPSI et des PPSE au niveau du corps cellulaire des neurones. Ils vont se sommer au niveau du cône axonnique et, si le seuil est dépassé, le PA est propagé. Équilibre entre le système inhibiteur (GABA) et excitateur (glutamate). Un déséquilibre de ces deux systèmes peut induire une crise.

Dans le cas d'une épilepsie, il y a deux facteurs qui rentrent en jeu : anomalie de l'asynchronisation des neurones (ces derniers vont décharger de manière synchronisée. Cela induit une hyper-excitabilité. Donc le neurone est constamment dépolarisé, entrée massive d’ions positifs et il n’a pas le temps de se repolariser) et anomalie entre l'équilibre du système inhibiteur et excitateur (il y a, vraisemblablement, une déficience du système GABA : déficience au niveau de l'inhibition qui devrait permettre de rétablir un équilibre entre les deux systèmes).

On suppose que l'épilepsie serait due à un dysfonctionnement des canaux ioniques : ils s'ouvriraient tous en même temps, causant une synchronisation des décharges et donc une crise d'épilepsie.

Les épileptiques commencent par l'activité des pointes : les canaux sodiques s'ouvrent tous en même temps ce qui induit une décharge synchronisée. Plus tard dans la crise, on voit un défaut de re-polarisation qui se manifeste par des ondes lentes.

Dans les crises généralisées, il y a un défaut de la boucle cortico-thalamique. Le système thalamique, qui est essentiellement gabaergique, vient inhiber le système ce qui permet d'accéder au sommeil. En plus d'une hyper-excitabilité, il n'y a pas de synchronisation par le GABA dans la crise épileptique.

La perte de conscience est causée par un défaut dans la boucle réticulo-thalamo-corticale. Les afférences sensorielles arrivent au thalamus par la formation réticulée. Mais il y a un dysfonctionnement du thalamus, le relais n'est pas établi jusqu'au cortex et il y a perte de conscience voire coma.

Hyper-excitabilité induit une entrée d'ions sodiques : il y a une décharge au niveau de la synapse glatamatergique. Ouverture des récepteurs plus importante sur ces neurones. Sauf qu'il y a aussi des neurones GABA, sensés compenser l'activité excitatrice et rétablir un équilibre. On observe une entrée de ions chlore normale, cela ne permet pas de compenser l'hyper-activité des neurones glutamatergiques et entraine la dépression de la synapse inhibitrice ainsi qu'une crise épileptique. Il y a un déséquilibre entre ions négatifs et ions positifs. Les ions positifs ont pour récepteurs les NMDA et AMPA. A cause de l'hyper-excitabilité de la cellule glutamatergique, ces récepteurs sont toujours ouverts et il y en a de plus en plus. Il se passe l'inverse dans le cas des récepteurs de GABA.

 

Les traitements au niveau pharmacologique vont agir sur deux points : diminution de l'activité glutamatergique et augmentation de l'activité gabaergique.

La chirurgie est utilisée dans le cas où le foyer épileptique est trop envahissant ou que la cause de l'épilepsie est une tumeur cérébrale. On s'en sert aussi lorsque la pharmacologie et les autres traitements de type diète n'ont pas fonctionné.

La surconsommation de lipides va produire ces acides acétiques qui ont un rôle au niveau de la diminution de l'hyper-excitabilité.

 

III. AVC.

 

Type obstruction ou trombose (ischémique) : un caillot vient bloquer la circulation du sang dans le cerveau.

Type hémorragique : ouverture d'une veine ce qui mène à une hémorragie cérébrale.

Dans les deux cas, les conséquences sont les mêmes : apoptose (mort cellulaire).

Trois types de zones touchées : le core est la zone où les dommages sont irréversibles, c'est la zone nécrosée ; la zone d'ombre c'est la zone à risque et qui va être touchée si la partie nécrosée s'étend, les dommages peuvent être réversibles ; l'oligémie est la zone à risque en cas d'hypotension, hyperglycémie, hyperthermie, etc.

Les trois premières heures sont vitales, la circulation sanguine doit être rétablie les plus rapidement possible dans le cas d'un blocage. La récupération d'une zone nécrosée est toujours possible, notamment grâce à la neuro plasticité. Il est important de préserver les tissus environnants pour permettre de nouvelles connexions entre neurones qui initialement n'étaient pas connectés.

 

Il y a trois types d'AVC : embolie (30% des cas, une coagulation/caillot va se détacher du tissus et risque d'obstruer la circulation sanguine), trombose (40% des cas, coagulation au niveau sanguin, mais qui ne se détache pas. Elle précède l'embolie), sténose (10% des cas, c'est un rétrécissement des vaisseaux sanguins).

C'est impossible à différencier puisque les symptômes sont les mêmes. Il est cependant important d'identifier la cause de l'AVC, puisque les traitements sont différents → IRMf pour identifier la nature de l'AVC.

On retrouve l’athérosclérose (cholestérol sur les parois des artères), l’artériosclérose dégénérescence des tissus artériels).

La cause principale de l'obstruction va être essentiellement une athérosclérose. Avec ce dépôt d'athérome, on va avoir un rétrécissement au niveau de la paroi interne du vaisseau. Si ce dépôt vient à se détacher, il y a trombose (coagulation) suivie d'une embolie. Ce détachement peut être induit par un trauma crânien.

 

Dans le cas où c'est l'hémisphère gauche qui est touché on parle d'hémiplégie droite. Il y a des troubles du langage, de l'organisation, on peut constater une hémianopsie latérale homonyme droite (atteinte de la vue au côté opposé) ainsi que des troubles sensitifs. Au niveau du traitement de l'information visuelle, il y a un croisement au niveau du chiasma. En fonction de l'atteinte du nerf et de l'endroit où il y a lésion ou embolie, on va perdre un hémichamp visuel, d'un ou des deux yeux : on parle d'héminopsie latérale homonyme.

Dans le cas où il y a atteinte de l'hémisphère droit, on parle d'hémiplégie gauche. Les troubles constatés sont les suivants : anosognosie, hémiasomatognosie (pas de conscience de la perte du champ visuel), hémianopsie latérale homonyme gauche, négligence visuospatiale gauche, troubles sensitifs, etc. Tout est croisé, si on a des troubles à gauche, on a des manifestations cognitives à droite. Inversement, une lésion au niveau de l'hémisphère droit se manifestera par des troubles cognitifs à gauche.

 

Les artères vertébrales vont se transformer en artères cérébrale moyenne et en artère cérébrale antérieure.

Ce système de réseau va s'entremêler : la carotide va rejoindre le polygone de Willis, au niveau basal.

S'il y a des troubles du langage : c'est l'artère cérébrale moyenne qui est touchée.

S'il y a des troubles moteurs ou une sensibilité tactile : c'est l'artère cérébrale antérieure qui est touchée.

Les conséquences d'une ischémie cérébrale sont : la privation en métabolites énergétiques et en O2. Thrombo-embolique (épaississement au niveau de l'athérosclérose, qui va créer une thrombose. Cette dernière va se détacher et provoquer une embolie. Elle peut être soit d'origine cardiaque, soit d'origine artérielle). Hémodynamique (c'est essentiellement des facteurs qui vont avoir une incidence au niveau hémorragique, c'est à dire des effets secondaires au niveau de l'hémoglobine et de la coagulation sanguine ainsi qu'au niveau de l'apport nutritif aux globules blancs et rouges).

 

Au niveau neuronal, lors d'un AVC, le système glutamatergique est ce qui est touché le plus rapidement. On observe une exacerbation excessive au niveau de la libération de glutamate. Il y a un déficit au niveau de l'irrigation ce qui provoque une sur-activation de ce système. Le glutamate libéré va se fixer sur les récepteurs de type NMDA et AMPA. L'activation de ces récepteurs va induire une entrée de calcium : il y a une entrée d’ions positifs dans la cellule post-synaptique. Après la transmission du message, ces ions positifs ressortent.

Lorsque le système est sur-excité, et donc qu'il y a une embolie ou une mauvaise irrigation, beaucoup plus de glutamate arrive à la synapse, les récepteurs laissent entrer beaucoup plus de calcium, cela active des enzymes et provoque la destruction de la membrane synaptique. On observe, au niveau cellulaire, une exotoxicité. Un AVC peut aussi induire des crises épileptiques, de manière secondaire.

 

IV. Parkinson.

 

Il y a différentes formes de la maladie de Parkinson : Forme familiale (forme monogénique car due à la mutation d'un seul gène. Cette forme génétique peut survenir chez un sujet jeune, d'une vingtaine d'années.  Environ 10% des cas de Parkinson. Trois protéines : alpha-synucléine [SNCA, 18 mutations différentes ont été identifiées, principalement située dans les fentes inter-synaptiques], parkine et ubiquitine C-terminal hydrolase L1 [UCH-L1, système ubiquitine-protéasome qui permet de détruire les protéines qui fonctionnent mal. Si ces protéines fonctionnent mal, la dégradation ne peut pas avoir lieu]) et Forme sporadique ou idiopathique (forme la plus courante. L'hypothèse actuelle est que cette forme est due à une anomalie du complexe 1 mitochondrial. Elle serait due à un dysfonctionnement d'un complexe de protéines situées dans la mitochondrie. Forme multifactorielle : combinaison de facteurs de risque génétique et environnementaux).

 

Quand il y a un dysfonctionnement, le complexe 1 est inhibé et va entrainer la synthèse d'espèces réactives d'oxygène, radicaux libres, et vont activer l'oxydation de l'ADN, des lipides et des protéines. On parle de stress oxydatif. La production d'oxygène réactif fait parti du fonctionnement normal de l'organisme, cependant s'il est produit en trop grandes quantités cela va induire un vieillissement accéléré. Le stress oxydatif à l'intérieur des neurones : sur beaucoup de protéines se fixent les espèces réactives de l'oxygène (radicaux libres) qui induisent l'oxydation de la structure et donc son dysfonctionnement.

De manière générale, le MPTP, le Paraquat et la Roténone sont des inhibiteurs du complexe 1.

 

L'activité du complexe 1 mitochondrial va induire une production de radicaux libres. Ces radicaux libres vont provoquer l'agrégation SNCA et le dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome. Ces deux derniers processus sont dépendants l'un de l'autre et s'influencent. Cela mène à une mort cellulaire.

Une autre proposition est qu'il y aurait une inhibition du complexe 1 à cause de l'excès de radicaux libres. Cela induirait un dysfonctionnement du système ubiquitine/protéasome (qui ne peut pas éliminer les agrégats) et provoque la mort cellulaire.

Le moment auquel ils ont lieu dans les neurones DA n'est pas précisément déterminé.

 

La voie directe : lorsqu'elle s'active, elle inhibe les neurones GPi/SNr (il s'agit de neurone inhibiteurs). Cela induit une excitation du thalamus et des aires motrices corticales. Lorsque la voie directe est activée, il y a mouvement.

La voie indirecte : lorsqu'elle est activée, elle excite les neurones GPi/SNr (inhibiteurs). Il y a une inhibition du thalamus et des aires motrices corticales.

Donc, d'un coté il y a la voie directe qui permet le mouvement puisqu'elle active le thalamus et d'un autre coté, il y a la voie indirecte qui, plus lente que la voie directe (car il y a plus d'intermédiaires), va arrêter les mouvements provoqués par l'activation de la voie directe.

Les neurones dopaminergiques de la SNc libèrent de la dopamine au niveau du striatum. La dopamine aura deux effets différents : active la voie directe via les récepteurs D1, et inhibe la voie indirecte via les récepteurs D2. Au global, on va renforcer l'activité de la voie directe et inhiber la voie indirecte. Cela permet le mouvement.

Dégénérescence progressive des voies dopaminergiques issues de la SNc : insuffisance de l'inhibition des voies de sortie du circuit des GB et dysfonctionnement du mouvement. Puisque les neurones dopaminergiques ne sont plus là, la voie directe fonctionne moins bien et la voie indirecte fonctionne plus. Par conséquent, il y a une plus grande inhibition du thalamus et une restriction du mouvement.

 

Les symptômes moteurs apparaissent une fois que la perte des neurones DA dans SNc dépasse 60-70%.

Il y a trois symptômes moteurs : Hypokinésie ou bradykinésie (lenteur à l'initiation du mouvement associée à une diminution de la vitesse et de l'amplitude des mouvements), Tremblements (uniquement au repos), Rigidité (mouvements se font par a-coups).

De manière générale, on observe : une perte des mimiques du visage, démarche à petits pas avec immobilité des membres supérieurs, dos courbé en avant, écriture de taille réduite, parole mal articulée, trouble de l'équilibre…

Troubles psychiatriques, du sommeil, sensitifs, neuro-végétatifs.

 

Traitements pour diminuer les symptômes : précurseur de la dopamine.

Stimulation cérébrale profonde : stimuler de façon continue, par un courant à haute fréquence (100Hz) à l'aide d'électrodes implantées dans le noyau sous-thalamique.

Une autre technique est celle de greffer des neurones dopaminergiques chez des sujets parkinsoniens. De manière générale les résultats sont hétérogènes, mais chez certains patients, ils sont spectaculaires.

Traitement en voie : stimuler électriquement la surface du cortex, transplantation de cellules souches embryonnaires, utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’adénosine A2A, antagonistes des récepteurs glutamatergiques AMPA sont utilisés pour lutter contre l'exotoxicité.

 

V. Huntington.

 

Affection héréditaire auto-somique dominante, issue de la mutation du gène codant pour la huntingtine.

La prévalence est de 10 personnes sur 100 000 et elle débute entre 35 et 50 ans. Le décès survient généralement 10 à 20 ans après l'apparition des symptômes.

Il n'y a pas de traitements pour cette maladie.

La maladie est capable d'altérer le complexe 2 mitochondrial. Il a été constaté un stress oxydatif dans cette pathologie. Ce denier n'est pas bon pour les neurones et entraine une dégénérescence à long terme des neurones.

La voie qui projette du thalamus jusqu'au cortex moteur et la voie qui part du cortex moteur pour projeter dans le striatum sont trop stimulées. C'est la raison pour laquelle les mouvements sont si exagérés dans cette pathologie.

 

Neurones qui partent du cortex et qui envoient des signaux au striatum. Ces facteurs neurotrophiques vont être synthétisés par ces neurones et vont arriver au striatum par les microtubules. La huntingtine mutée va diminuer la synthèse de ces facteurs neurotrophiques, nécessaires à la survie des neurones du striatum, et vont ralentir, voire bloquer, le transport de ces facteurs jusqu'au striatum. Cela va provoquer la dégénérescence de ces neurones puisqu'il n'y a plus assez de facteurs pour permettre la survie de la cellule.

Un excès de glutamate est nocif pour les neurones et entraine une exotoxicité à cause de la trop grande excitation des récepteurs glutamatergiques. Les neurones du striatum sont vulnérables car il y a potentialisation des effets toxiques à cause de la DA.

 

La protéine ne s'accroche pas aux microtubules.

Il y a une exotoxicité causée par l'augmentation du taux de glutamate.

La stimulation des récépteurs D2 du striatum potentialise la toxicité de la huntingtine mutée : vulnérabilité des neurones du striatum.

Une altération du complexe mitochondrial par stress oxydatif. Là aussi il y a dégénérescence des neurones du striatum.

 

Les symptômes de cette maladie sont : des mouvements anormaux et involontaires (on les appelle des mouvements choréiques. Le patient ne peut pas les contrôler), une démence de type corticale, risque de suicide 10 fois plus élevé que la population générale, à cause notamment de la présence de dépression chez beaucoup de patients.

 

VI. Retard mental et autisme.

 

Il y a des points communs entre autisme et retard mental : co-morbidité structurales et anomalies structurales. Pour la majorité, il s'agit d'anomalies des épines dendritiques et pour d'autres de l'arborisation dendritique.

Au cours du développement cérébral, c'est au niveau des épines dendritiques que vont se former les synapses glutamatergiques excitatrices (50% des synapses du SNC). Il est donc primordial qu'elles se mettent en place pour pouvoir avoir une transmission correcte de l'information.

Les synapses au niveau dendritique sont importantes pour la communication entre les neurones. Pour que la communication soit traitée correctement il faut qu'il y ait un équilibre entre synapses glutamatergiques et GABAergiques (excitatrices et inhibitrices).

Processus de potientialisation à long terme : des synapses de type dedro-axoniques, où une dendrite a pris contact avec un axone. S'il y a une expérience d'apprentissage prolongée, il va y avoir création d'une synapse. Si on répète l'expérience sur le long terme, la synapse va grossir, on parle alors de renforcement grâce à la potentialisation à long terme. Si on ne répète pas l'expérience, la synapse va diminuer, ça peut mener à la dégénérescence de la synapse. Si on vient à réapprendre ou à répéter une expérience, il y a une nouvelle structure d'épine dendritique. Celle-ci est dynamique, elle peut donc être renforcée ou diminuée, en fonction des renforcements de réseau et de l'information qui y transite.

Le lien avec le retard mental et l’autisme c'est qu'il a été mis en évidence des anomalies structurales au niveau des épines dendritiques. Ce type d'anomalie entraine un déséquilibre du signal excitation/inhibition et une anomalie de la plasticité synaptique. Cela induit donc une perturbation de la communication et du traitement des informations par les neurones et entraine des pathologies telles que le retard mental et l'autisme.

 

Retard mental : la cause la plus connue est la cause génétique. On a identifié deux mutations responsables du retard mental : celle située sur le K X, entrainant les syndromes du X fragile et de RETT, celle située sur d'autres K, tels que le syndrome de Down (trisomie 21).

Un retard mental est caractérisé par un QI < 70, ainsi que par des altérations du comportement adaptatif.

Dans syndrome de Down et syndrome de Rett : moins de synapses formées, une information qui va être traitée différemment car on a moins de synapses et moins de communication et de ce fait on a des déficits cognitifs. Au contraire dans syndrome SFX, excès de synapses, et c’est surtout un excès d’épines dendritiques, et donc ce sont des synapses non matures, et non fonctionnelles. Ce qui explique également les déficits cognitifs du syndrome.

Le syndrome du X fragile (SXF) est un syndrome héréditaire, mutation de la protéine FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), située sur le K X. Il se caractérise par un retard mental léger à sévère, associé à un syndrome autistique et/ou à un déficit attentionnel avec hyper-activité et/ou à de l'épilepsie. Quand la FMRP (qui permet aux récepteurs AMPA de rester au niveau de la membrane) dysfonctionne les récepteurs AMPA rentrent à l'intérieur de l'épine dendritique. La conséquence structurale est une dépression dendritique : on passe d'une épine type mushroom à une épine non fonctionnelle (immature) n'ayant plus de récepteurs AMPA et NMDA au niveau de la synapse.

Le syndrome de RETT est un syndrome de déficience intellectuelle héréditaire uniquement présente chez les filles. Mutations spontanées du gène codant pour la protéine MeCP2. Il s'agit d'un syndrome beaucoup plus sévère que le syndrome SFX. Il a une évolution en trois phases : A la naissance, il n'y a pas de retard mental et on ne constate rien jusqu'à l'âge de un an (à partir de l'âge de un an il y a une phase de régression jusqu'à l'âge de 4 ans) ; De 4 ans à 6 ans il y a une phase de stabilisation ; A partir de 6 ans il y a une phase de régression motrice importante. Il se caractérise par un retard mental sévère et elle s'associe à un syndrome autistique et à un handicap moteur important. L'espérance de vie est difficile à déterminer, même si l'handicap est très sévère.

 

Autisme : le DSM-V classe l'autisme parmi les troubles du spectre autistique qui regroupent : l'autisme, le syndrome d'Asperger (forme la plus légère), les troubles envahissants du développement non spécifie et le syndrome désintégratif (forme la plus sévère).

Il y a une triade caractéristique pour les symptômes du trouble autistique : déficit des interactions sociales, altération de la communication (verbale et non verbale), répertoire des comportements restreint, répétitifs et stéréotypés.

Les connexions synaptiques chez un sujet autiste sont moins importantes que chez un sujet sain. Chez les sujets atteints d'autisme, on constate des anomalies au niveau de ces épines, elles ressemblent fortement à ce qui est constaté dans les retards mentaux. Ces deux pathologies sont donc similaires du point de vue de la structure.

 

Il n'existe pas de traitements pour l'autisme et le retard mental.

Cependant deux médicaments sont en cours d'expérimentation : Bumétanide (inhibiteur des canaux chlore. C'est à la base un diurétique qui a des effets chez les enfants autistes sur les canaux chlore) et Mémantine (antagoniste des récepteurs NMDA. Elle est actuellement utilisée dans la maladie d'Alzheimer et permet l'amélioration de la maturation des épines dendritiques).



04/12/2014
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