Cours de psychologie

Neurobiologie des troubles mentaux - résumé

I. Généralité.

 

On distingue différentes causes des troubles mentaux : génétique, événements environnementaux, traumatismes crâniens, infections virales et substances médicamenteuses, facteurs sociaux et événements de vie.

3 types d'altérations : anatomique (altération des structures, diminution ou augmentation de la zone), chimique (concernent les neurotransmetteurs, les neurohormones et les neuromodulateurs), fonctionnelle (sans lésion il peut y avoir une pathologie).

Pour assurer une activité mentale normale ou optimale, une certaine quantité de neuromédiateurs doit être disponible au niveau des sites d’action. C’est le déséquilibre dans cette disponibilité, impliquant plusieurs types moléculaires, qui causerait les symptômes des troubles mentaux.

La baisse du volume cérébral est causée par la mort neuronale.

Le fonctionnement du cerveau va dépendre des neuromodulateurs et des neurotransmetteurs. Si sur le plan anatomique la structure est affectée alors son fonctionnement le sera aussi. On parle donc de modification sur le plan fonctionnel lorsqu’une structure présente plus ou moins d’activité que d’habitude.

Lorsqu’on a à faire à une molécule on doit se poser trois questions : indication, mode d’action et effets indésirables.

Les corps cellulaires des neurones dopaminergiques sont essentiellement situés dans le tronc cérébral, au niveau du mésencéphale, et, accessoirement dans l’hypothalamus.

Mécanisme des ASD (antagonistes de la sérotonine et de la dopamine) : on note 2 effets des ASD sur la transmission dopaminergique : un effet présynaptique permettant la libération de dopamine, et un effet postsynaptique se caractérisant par une moindre occupation des récepteurs dopaminergiques.

 

Les psycholeptiques sont divisés en sous-classes :

- Hypnotiques : somnifères, le sommeil normal se compose d’une succession de 4 à 5 cycles de 90minutes environ, chacun composé de 3 phases. De nombreux facteurs peuvent occasionner une insomnie : psychophysiologiques, psychiatriques, organiques, usage de psychotropes, environnementaux, perturbation du rythme circadien. Les hypnotiques peuvent être classés en 4 catégories de molécules : benzodiazépines, médicaments apparentés aux benzodiazépines, antihistaminiques H1, et molécules diverses, extraites de plantes. Toutes ces catégories moléculaires ont un point commun : leur mode d’action. Ces molécules agissent essentiellement par l’intermédiaire du GABA, qui exerce un effet inhibiteur sur le cerveau. Les hypnotiques renforcent l’effet de GABA. Les effets des hypnotiques sur le sommeil comprennent : diminution de la latence du sommeil, diminution du nombre de réveils, augmentation de la durée totale du sommeil. Par rapport à l’organisation du sommeil, on peut noter : une augmentation ou une diminution du stade I, une augmentation du stade II aux dépends du stade III et stade IV surtout qui peut être absent, une augmentation de la latence d’apparition et une diminution de la durée totale du sommeil paradoxal. Les barbituriques sont de moins en moins utilisés à cause de leur toxicité. Les effets secondaires peuvent comprendre : altération de la vigilance, troubles de la mémoire, augmentation de la durée totale du sommeil, augmentation du ronflement et du risque d’apnée obstructive du sommeil, dépression respiratoire, dépendance physique et psychique, risque accru de survenu de cancer, risque de décès.

- Tranquillisants ou anxiolytiques : médicaments utilisés contre l’anxiété, l’hyperémotivité, et les situations de stress. Ils comprennent plusieurs catégories de molécules : benzodiazépines (les plus utilisés, ils se fixent au niveau des récepteurs spécifiques du GABA [acide gamma-aminobutyrique], ce qui explique les propriétés myorelaxantes et anticonvulsivantes de ces médicaments. Les effets anxiolytiques et hypnotiques des benzodiazépines dépendent plutôt d’une action sur les catécholamines et la sérotonine), carbamates, pipérazines, molécules diverses. Ces différentes catégories de molécules possèdent des propriétés communes : anxiolyse, relaxation musculaire, action anticonvulsivante. Les effets indésirables les plus fréquents avec les tranquillisants sont la sédation (hypotension et apnée sont les complications de la sédation) et les troubles de l’attention. Ces effets sont souvent rencontrés chez la personne âgée. Les effets indésirables sont potentialisés par l’administration concomitante d’alcool ou d’autres sédatifs centraux. Ce sont les médicaments les plus prescrits chez l’enfant.

- Neuroleptiques : antagonistes D2 (= récepteur dopaminergique, dans le striatum et le noyau accumbens, au niveau des corps cellulaires et pré et postsynaptique), ce qui veut dire que les neuroleptiques vont occuper les récepteurs D2 naturellement. Le mécanisme d’action classique des neuroleptiques est le blocage des récepteurs D2 postsynaptiques. La cellule va par la suite se rendre compte qu’entre 80 et 100% de ses récepteurs ne sont plus actifs. En réponse, la cellule va en créer plus et c’est ce qui va créer des problèmes. 4 types : neuroleptiques sédatifs (contre l’angoisse et l’agitation psychotique ou maniaque), neuroleptiques anti productifs (contre le délire et les hallucinations des états paranoïdes), neuroleptiques anti déficitaires (contre l’apragmatisme, le déficit intellectuel et le retrait affectif), et antipsychotiques dit atypiques (contre les symptômes positifs, négatifs voire affectifs de la schizophrénie, utilisation des voies sérotoninergiques qui opèrent un contrôle négatif sur les neurones dopaminergiques, et la stimulation des récepteurs 5HT2A sur ces neurones entraine une inhibition de la libération de dopamine). L’effet thérapeutique dans les psychoses résulte principalement du blocage au niveau de la voie mésolimbique, prévenant les symptômes positifs. Les effets bénéfiques des neuroleptiques concernent la réduction des états psychotiques aigus ou chroniques. Les neuroleptiques n’entraînent pas de dépendance psychique. Lorsqu’on prend un neuroleptique on a un effet neuroleptique et un effet neurologique. L’action antagoniste des neuroleptiques s’exerce par l’intermédiaire de 4 voies dopaminergiques, avec pour conséquence leurs effets thérapeutiques, mais aussi indésirables : voie nigrostriée (symptômes extrapyramidaux quand le taux d’occupation des récepteurs de type D2 striataux dépasse 80%), voie mésolimbique (régule les émotions, renforce le plaisir, son fonctionnement excessif entraine des perturbations dans les intentions du sujet, l’action des neuroleptiques sur cette voie sous-tend leurs effets thérapeutiques en s’opposant à l’hyperdopaminergie sous-corticale.), voie mésocorticale (augmente les performances du lobe frontal c’est-à-dire les actions, la mémoire et l’attention, l’effet antagoniste des récepteurs 5HT2 de certains NLSG atténuerait l’antagonisme des récepteurs D2 striataux et préviendrait l’apparition d’effets indésirables neurologiques, voire atténuerait un déficit primaire en dopamine au niveau préfrontal), et voies tubéro-infundibulaires (diminue l’effet inhibiteur sur la sécrétion de prolactine normalement exercée par la dopamine au niveau de l’hypophyse, peut créer une hyperprolactinémie avec aménorrhée galactorrhée chez la femme et impuissance chez l’homme, les effets antagonistes 5-HT2 des neuroleptiques de seconde génération s’opposeraient en partie aux effets antagonistes D2 sur les cellules galactophores). Effets neurologiques : syndrome parkinsonien ou extra pyramidal (tremblements, rigidité musculaire, akinésie, stepping), dystonies ou dyskinésies (contractures musculaires du cou, de la face des mouvements involontaires, torticolis, crises oculogyres, traction de langue en avant), syndrome hyperkinétique (akathisie, tasikinésie).

- Régulateurs de l’humeur : pour la bipolarité, augmentent le BDNF (brain-derived neurotrophic factor) et la protéine Bcl-2 (B-cell lymphoma-2) qui sont des facteurs neuro-protecteurs qui diminuent en cas de troubles de l’humeur. Effets indésirables : tremblements, faiblesse musculaire, troubles de l’équilibre, vertiges, prise de poids, polyurie-polydipsie, sédation, nausées, vomissements, soif, troubles cardiaques, goitre, hyperleucocytose.

Les psychoanaleptiques sont divisés en sous-classes :

- Antidépresseurs : stimule le cerveau pour le rendre plus actif, notamment au niveau du cortex préfrontal. 5 catégories : les tricycliques ou imipraminiques et apparentés (1ère génération, possèdent trop d’effets secondaires [effet cholinergique central et périphérique] donc ils sont évités, les tricycliques vont augmenter le taux de noradrénaline, de sérotonine et de dopamine intrasynaptique en inhibant la recapture de ces médiateurs au niveau de la synapse. Effets indésirables : neuropsychique [réactivations anxieuses ou délirantes, troubles du sommeil, des tremblements, peut conduire à la manie], atropinique [sécheresse buccale, constipation, mydriase et troubles de l’accommodation visuelle], cardio-vasculaire [hypotension, risque de mort subite], et endocrinien [troubles de la sexualité]), les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS, 2ème génération. Effets indésirables : tachycardie, somnolence, insomnie, baisse de la libido, perte passagère d’appétit, nausées, vomissements, constipations, anorexie, céphalée, accès hypersudatif, syndrome de sevrage), les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO, augmentent le taux de noradrénaline et de sérotonine en inhibant leur catabolisme, bloquent la dégradation de ces neurotransmetteurs, ce sont des anti-MAO, c’est à dire qu’ils vont inhiber le MAO, enzyme responsable de la dégradation de la sérotonine et de la noradrénaline, qui vont ainsi devenir plus disponibles. Effets indésirables : bouche sèche, étourdissements, vertiges, pression sanguine faible, migraines, endormissements, fatigue, faiblesse générale, troubles du sommeil, contractions musculaire pendant le sommeil, tremblements, tensions nerveuse et musculaires, troubles de la vision, gain de poids, tolérance à l’alcool diminuée, baisse de la quantité d’urine, baisse de la libido, augmentation de l’appétit, et risque syndrome sérotoninergique), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA, inhibent la recapture de la sérotonine, ce qui permet d’éviter les effets secondaires de type cholinergiques. Effets indésirables : vertige, accès de chaleur, hypersudation, vomissements, nausées, sécheresse buccale, constipation, somnolence, insomnie), et les autres antidépresseurs (Effets indésirables : gastralgie, nausée, sécheresse buccale, agranulocytose, accès de chaleur, hypersudation, hépatite). Le traitement médicamenteux est insuffisant à lui seul pour traiter le trouble dépressif, ne soigne pas les causes de la maladie. Les antidépresseurs agissent essentiellement sur : les récepteurs adrénergiques, les récepteurs noradrénergiques, et les récepteurs sérotoninergiques (les 5-HT2). Action des antidépresseurs : noradrénaline et dopamine synthétisées en présynaptique → vers l’extrémité axonale ou elles sont stockées dans des vésicules → libérées par l’influx nerveux dans l’espace synaptique  → la recapture commence, les antidépresseurs tricycliques empêchent cette recapture →  en même temps une dégradation commence, les IMAO interviennent pour empêcher la dégradation des neurotransmetteurs →  en postsynaptique les tricycliques et les IMAO régulent les récepteurs bêta-adrénergiques et des récepteurs sérotoninergiques 5HT2 → en post-réceptoriel, les antidépresseurs restaurent la neurotrophicité [en particulier BDNF, si BDNF augmente alors les neurones hippocampaux sont protégés du stress chronique] et la neuroplasticité chez les déprimés, et ce grâce aux facteurs neurotrophiques. En gros, ça donne : prise d’antidépresseurs → augmentation noradrénergique et sérotoninergique → augmentation BDNF et BCL2 → augmentation de la protection des neurones et du volume des structures affaiblies par la dépression, notamment l’hippocampe.

- Stimulants de la vigilance : amphétamines, atténuent la sensation de fatigue et diminuent le besoin de sommeil, donnent un sentiment de vigilance et d’euphorie, accroissent la faculté de concentration et la capacité de travail, font disparaître la sensation de faim, augmentent la confiance en soi. On ne constate cependant pas d’amélioration objective des capacités mentales et de la créativité, même si le consommateur peut en avoir l’impression du fait qu’il ne ressent pas la fatigue, qu’il se sent désinhibé, qu’il perd son sens critique et constate une amélioration de ses performances physiques et une plus grande endurance. 3 types d’amphétamines : amphétamines (proprement dites), anorexigènes (à structure amphétaminique), psychostimulants (à structure plus complexe mais aux propriétés voisines). En plus de ralentir la recapture de la dopamine, l’amphétamine stimule également sa libération au niveau synaptique. Ce mécanisme prévaut également pour la noradrénaline et, dans une moindre mesure, la sérotonine : l’amphétamine pénètre le neurone dopaminergique via le transporteur de la dopamine (DAT) → puis pénètre dans les vésicules contenant les stocks intracellulaires de dopamine via le transporteur vésiculaire de monoamines 2 (VMAT2) → libération des stocks dopaminergiques dans le cytoplasme et augmentation de la concentration dopaminergique intracellulaire → si trop d’amphétamine le DAT fonctionne de manière inversée, rejet de la dopamine au niveau de l’espace synaptique, au lieu de la recapturer de l’espace extracellulaire vers l’espace intracellulaire. 2 types d’effets indésirables : effets immédiats (augmentation du système cardiovasculaire, risque mortel, variation de la pression artérielle, hypertension pulmonaire), effets d’une consommation régulière (dépendance psychique, signes de manque, tendance à prendre des risques inconsidérés, difficulté de concentration, agitation, perte de contact avec la réalité, délire, hallucination, trouble du cycle menstruel).

- Autres stimulants : non abordé car on ne les utilise pas dans la thérapie.

Approches non invasives :

- Electro-convulsivothérapie : électrochoc ou sismothérapie, référence dans le traitement des troubles de l’humeur (dépression, manie) et dans celui des troubles schizophréniques résistants, quand les médicaments ne marchent pas. Mode d’action : reste flou, mais dépend d’une crise convulsive généralisée, agit sur plusieurs systèmes de neurotransmetteurs (noradrénaline, sérotonine, et dopamine), a un effet sur le débit sanguin cérébral et la consommation cérébrale d’oxygène et augmente le volume de certaines structures comme l’amygdale, et augmente le niveau de BDNF dans l’hippocampe structure impliquée dans la protection et la plasticité neuronale. Les effets secondaires : céphalées transitoires, troubles de mémoire de type antérograde qui peuvent diminuer à l’arrêt du traitement, délires avec incontinence fécale, mort.

- Magnéto-convulsivothérapie : indiquée en cas de dépression majeure. Mode d’action inconnu mais on fait les mêmes suppositions que pour l’électro-convulsivothérapie, avec en plus une augmentation de l’activité corticale au niveau des parties antérieures du cerveau.

- Stimulation magnétique transcrânienne répétitive : activation indolore et atraumatique des structures cérébrales excitables superficielles, indiquée dans les cas de dépression (avec l’hypothèse de l’implication du cortex préfrontal dorsolatéral), de schizophrénie, pour traiter les TOC ainsi que les troubles psycho-traumatiques. Les effets de ce traitement ne durent pas dans le temps. L’effet thérapeutique va dépendre de la fréquence de stimulation : si on veut avoir un effet excitateur au niveau du cerveau, il faut envoyer une stimulation à haute fréquence, et on peut même produire un effet inhibiteur en utilisant une stimulation à basse fréquence.

Approches invasives :

- Stimulation cérébrale profonde : implantation d’électrodes délivrant des impulsions électriques à haute fréquence dans une région cérébrale cible. Ces électrodes sont connectées à un neurostimulateur placé dans la région pectorale. Indiquée pour les troubles obsessionnels compulsifs (TOC), le syndrome de Gilles de la Tourette, la dépression (en stimulant la région subgénuale du cortex cingulaire et en stimulant le noyau accumbens qui réduit les symptômes en augmentant l’activité des neurones de cette structure et du cortex cingulaire dorsal), les dyskinésies tardives et les addictions.

- Stimulation du nerf vague : ou pneumogastrique, le 10ème nerf crânien. On implante sous la peau au niveau de la poitrine un stimulateur fonctionnant avec pile, semblable à un pacemaker. Indiquée pour les dépressions. Les effets indésirables peuvent comprendre des changements dans le timbre de la voix, de la toux, des difficultés à avaler, enrouement et maux de tête...

Biomarqueurs :

- Biomarqueur prédictif : du risque de maladie mentale, doivent être recherchés en amont de l’apparition de la maladie. Pour la dépression, on constate que les personnes qui ont une faible quantité de neuropeptide Y, sont plus sujets à cette maladie.

- Biomarqueur thérapeutique : établis pendant la maladie ou au tout début de la thérapie. Pour les dépressifs on constate une dilatation plus importante de la pupille.

- Biomarqueur de la rechute : recherchés avant ou après la rémission. Pour la dépression, activité électrique du cortex frontal droit.

 

II. Le trouble psychotique.

 

Il arrive souvent qu’une personne souffre plusieurs fois de psychose au cours de son existence. Une crise psychotique brève est généralement suivie d’une longue période sans crise. Cependant, un grand nombre de personnes ne vivent qu’un seul épisode psychotique au cours de leur vie.

Symptômes en fonction du type de psychoses : paranoïde (comportement hostile, agressivité, irritabilité, idées expansives et grandioses, sentiment de persécution), désorganisée et agitée (désorganisation conceptuelle, désorientation, agitation), dépressive (ralentissement, apathie, reproches à soi-même).

La schizophrénie résulterait d’une altération de la communication entre diverses structures cérébrales plutôt que d’une altération des structures elles-mêmes.

L’analyse génétique indique le polymorphisme du gène FKBP5 (qui module les récepteurs aux glucocorticoïdes) influence ce risque. L’allèle t (chez des enfants afro-américains homozygotes) réduit le risque de TSPT en absence de maltraitance dans l’enfance, alors qu’il augmente ce risque en cas de maltraitance.

Au cours de la phase prodromale, il n’y a ni hallucinations ni délires, mais une modification progressive de la pensée et des sentiments. La phase aiguë est, quant à elle, caractérisée par les délires, les hallucinations et la désorganisation de la pensée.

Réduction du volume de l’hippocampe chez des sujets à risque. Lorsqu’on identifie un sujet en phase précoce, on privilégie la psychothérapie. Si on se situe déjà dans la phase tardive, on va privilégier les médicaments.

Lien entre les variations du gène DAOD/G72 qui se trouve sur le chromosome 13 et la schizophrénie.

On identifie un gène dont la mutation est fréquente chez les personnes qui présentent la pathologie. On isole les personnes en phase prodomique et présentant ce même type d’altération. On laisse passer le temps et on observe comment évolue et apparait la schizophrénie.

 

Les altérations chimiques les plus étudiées dans le cas de la psychose sont celles concernant le système dopaminergique (l’administration d’antagonistes DA entraine une diminution des symptômes positifs, après le traitement neuroleptiques les récepteurs DA diminuent dans le striatum ventral et le noyau accumben, donc pour stopper les symptômes il faut utiliser un antagoniste et inversement un agoniste pour les provoquer), et glutamatergique (pour un sujet normal, le GLU active la DA : il a donc un effet facilitateur de transmission et libération de DA. L’administration d’agonistes NMDA améliore légèrement la symptomatologie). On peut ajouter à ceux-là le système GABA et sérotoninergique.

On arrive à l’augmentation de la DA par deux mécanismes :

- Neurones GLU sur cortex préfrontal → puis sur neurones GABA → et sur neurones GABA qui vont sur neurones DA par les récepteurs NMDA. Si GLU est activé alors GABA inhibe l’activité DA. Mais si on utilise un antagoniste des NMDA alors blocage de GLU, donc blocage GABA, alors DA augmente.

- Quand GLU est libéré, en même sont libérés NAAG (qui diminue la production de glutamate) et enzyme NAAG peptidase (qui dégrade NAAG pour augmenter la production e glutamate). L’organisme va donc jongler entre ces trois possibilités en fonction de la situation dans laquelle le sujet se trouve. Si on utilise un antagoniste NMDA on augmente la production de NAAG peptidase.

Altérations anatomiques : diminution de la matière grise, du volume cérébral, du volume des structures corticales, et du gyrus cingulaire antérieur. Modifications d’épaisseur du cortex cingulaire antérieur et modifications volumétriques au niveau sous-cortical.

Altérations fonctionnelles : changement d’activation préfrontale au cours d’une tâche (cortex préfrontal ventrolatéral gauche).

 

III. Le trouble psycho-traumatique.

 

On distingue deux types de sujets dans ce type d’événements : victimes (d’une violence physique, d’un accident, d’une inondation, d’un incendie…), témoins (personnes qui ne sont pas directement liées, touchées, par l’événement mais ils y ont assisté depuis une position tierce).

On ne peut pas poser de diagnostic avant un délai d’un mois à la suite d’un événement traumatogène. Le PTSD ne se développera pas avant. De plus, pour poser un diagnostic il faut constater les différentes phases par lesquelles se manifeste la phase de stress aigu.

Symptômes : reviviscence, évitement, sur-activation physiologique.

Troubles cognitifs dans le PTSD : déficit attentionnel (difficultés au niveau des processus exécutifs), déficit mnésique (déficit en mémoire explicite), processus dissociatifs (réactions dissociatives sur la mémoire, l’identité et la perception).

On suppose que les gens qui subissent un événement traumatogène et qui développent en PTSD, sollicitent ou construisent dans leur cerveau deux types de mémoire en lien avec la peur. On retrouve : la mémoire associative (on peut aussi parler de conditionnement, de généralisation...), la mémoire non associative.

Les récepteurs SERO sont dits autorécepteurs lorsqu’ils sont situés directement sur le neurone SERO.

Les changements génétiques touchant le système dopaminergique peuvent contribuer à l’évolution vers un stress post-traumatique après une traumatisation.

Le rythme cardiaque et le rythme respiratoire au moment du trauma sont prédictifs du stress post-traumatique.

Un bas niveau de GABA au moment du trauma prédit le risque de développer le stress post-traumatique.

Les modèles animaux doivent obéir à 3 critères : la validité de construction (l’étiologie de la pathologie humaine, exposition de l’animal à un stress intense), la validité de représentation (la symptomatologie humaine, trop complexe à reproduire chez l’animal), et la validité prédictive (l’efficacité d’un traitement pharmacologique pour la pathologie humaine, approche médicamenteuse).

 

Altérations chimiques : taux élevé des hormones de stress (vasopressine pour l’agressivité, CRF pour l’anxiété), baisse du cortisol (dépression), augmentation de noradrénaline (la neuropeptide Y doit baisser le taux de NORA mais ne fait pas son travail) et de dopamine,  baisse de sérotoninergique.

Altérations fonctionnelles : régions cérébrales (amygdale [augmentation de l’activité], cortex insulaire, cortex préfrontal [très faible activation lors du rappel de l’évènement traumatique], ventromédian, cortex cingulaire antérieur [diminue après PTSD], hyppocampe [activation lors d’une épreuve de mémoire déclarative]).



20/12/2014
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