Cours de psychologie

Neurobiologie des troubles mentaux - le trouble psychotique

Neurobiologie des Troubles Mentaux – Le Trouble Psychotique

 

 

Parler des symptômes psychotiques revient à parler de psychose.

 

Plan du cours :

I. Physiopathologie du trouble psychotique :

                1. Symptômes et altérations chimiques :

                               a. Symptômes.

                               b. Altérations chimiques.

                2. Altérations anatomiques et fonctionnelles :

                               a. Altérations anatomiques.

                               b. Altérations fonctionnelles.

II. Biomarqueurs et préventions du trouble psychotique :

                1. Biomarqueurs :

                               a. Notions de biomarqueurs en psychiatrie.

                               b. Biomarqueurs du trouble psychotique.

                2. Préventions :

                               a. Notions de préventions.

                               b. Préventions du trouble psychotique.

 

 

I. Physiopathologie du trouble psychotique.

 

 

1. Symptômes et altérations chimiques :

 

a. Symptômes :

 

Psychose : dénomination générale utilisée pour décrire l’état d’une personne qui ne vit plus la même réalité que celles qui l’entourent. Elle peut par exemple se sentir poursuivie ou menacée sans raison concrète, avoir l’impression que ses pensées sont influencées de l’extérieur, ou voir ou entendre des choses qui n’existent pas en réalité (hallucinations). Beaucoup de personnes ayant fait l’expérience de psychoses disent que cet état ressemble à un rêve.

Le rêveur ressent lui aussi les évènements rêvés comme réels et ne réalise qu’au réveil qu’il s’agissait d’un rêve.

Le psychotique est une personne qui connait une dégradation de la relation avec la réalité.

 

Des épisodes à caractéristiques psychotiques se rencontrent dans différentes maladies. Les personnes souffrant d’un trouble de la personnalité borderline peuvent passer par des phases psychotiques. Les dépressions et les manies sévères peuvent aussi être accompagnées de symptômes psychotiques. Les symptômes psychotiques sont fréquents dans le domaine des troubles schizophréniques.

Il arrive souvent qu’une personne souffre plusieurs fois de psychose au cours de son existence. Une crise psychotique brève est généralement suivie d’une longue période sans crise. Cependant, un grand nombre de personnes ne vivent qu’un seul épisode psychotique au cours de leur vie.

 

Symptômes en fonction du type de psychoses :

- Psychose paranoïde : comportement hostile, agressivité, irritabilité, idées expansives et grandioses, sentiment de persécution.

- Psychose désorganisée et agitée :

+ Désorganisation conceptuelle : réponses incohérentes, changement de sujets, répétitions.

+ Désorientation : perte de repères dans l’espace, dans le temps.

+ Agitation : discours sans retenue, précipité, dramatisation, impossibilité de se reposer.

- Psychose dépressive : ralentissement, apathie (discours ralenti, indifférence face à l’avenir, mouvements lents, déficit de mémoire), reproches à soi-même (autodépréciation, culpabilité, remords, craintes).

 

b. Altérations chimiques :

 

Les altérations chimiques les plus étudiées dans le cas de la psychose sont celles concernant le système dopaminergique et glutamatergique. On parle aussi de théorie DA/GLU. On peut ajouter à ceux-là le système GABA et sérotoninergique.

 

La théorie dopaminergique repose sur les arguments suivants :

- La mise en évidence des propriétés antagonistes des récepteurs dopaminergiques de la chlorpromazine.

- L’existence d’une relation entre l’efficacité antipsychotique des neuroleptiques et leur affinité pour les récepteurs D2.

- L’observation d’états délirants aigus après administration d’amphétamine (qui accroît la libération de dopamine).

Hyperdopaminergie sous-corticale (hallucinations, délires) et diminution du tonus dopaminergique frontal (perte de la motivation, troubles exécutifs).

 

On sait que les amphétamines (qui augmentent la libération de DA et inhibent sa recapture) entrainent :

- Chez le sujet normal des troubles de type psychotique (symptômes positifs).

- Chez le patient schizophrène une aggravation des symptômes psychotiques.

A l’inverse, l’administration d’antagonistes DA (ex : la chlorpromazine) entraine une diminution des symptômes positifs.

 

Sur le modèle animal, on effectue des tests de l’inhibition latente. Apres un traitement pharmacologique, les animaux qui font une acquisition rapide de l’association entre SC et SI sont considérés comme des modèles valides de troubles psychotiques. L’amphétamine va supprimer cette inhibition latente. Les sujets psychotiques ne présentent pas ce type d’association.

Les études post-mortem des patients non traités ont montré que la densité des récepteurs DA (notamment D2) est très élevée dans le striatum ventral et le noyau accumbens. De plus, on note une diminution des récepteurs D2 après le traitement sous neuroleptiques.

 

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Modèle de dysrégulation de la transmission dopaminergique sous-corticale chez les schizophrènes :

 

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Le trouble psychotique se développe surtout à partir de la fin de l’adolescence. Le stress est un des facteurs déclencheurs de ce type de trouble : il provoque une hyperactivité DA dans le striatum ventral et dans le noyau accumbens, responsable de symptômes psychotiques. Pour stopper les symptômes il faut donc utiliser un antagoniste et inversement un agoniste pour les provoquer.

 

La théorie glutamatergique, quant à elle, met en action des antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA. Ces derniers induisent :

- Chez le sujet normal des troubles similaires aux symptômes positifs et même négatifs.

- Chez le patient schizophrène cela va provoquer une aggravation des symptômes positifs.

A l’inverse, l’administration d’agonistes NMDA comme la glycine, la d-sérine et la d-cyclosérine, semble améliorer légèrement la symptomatologie des patients.

Pour un sujet normal, le GLU active la DA : il a donc un effet facilitateur de transmission et libération de DA.

 

Selon Lahti et al., 2001, les volontaires normaux présentent des hallucinations et une distorsion de la pensée (vision de scènes comme si cela se passait dans un rêve) dans les 20 minutes qui suivent la prise de 0,3mg de kétamine.

 

Des études post-mortem montrent une baisse de l’innervation glutamatergique (des interneurones GABA) via les récepteurs NMDA dans le cortex préfrontal. Elles indiquent aussi une augmentation de la recapture de glutamate via les transporteurs EAAT1 et EAAT3 dans le cortex cingulaire antérieur. Et elles indiquent une diminution des vésicules de l’expression du transporteur des vésicules glutamatergiques (VGLUT1) dans le cortex cingulaire antérieur.

 

On arrive à l’augmentation de la DA par deux mécanismes :

- Le plus simple est de considérer l’effet antagoniste : les neurones GLU projettent au niveau du cortex préfrontal, de l’ATV et du noyau accumbens. Ces neurones, au départ du cortex préfrontal, projettent vers des neurones GABA. Ces derniers projettent à leur tour sur des neurones DA. Quand cette voie est activée, l’activité GABA se trouve augmentée inhibant ainsi l’activité DA. Nous considérons uniquement l’effet antagoniste NMDA. De plus, cette transmission (de GABA) se fait par les récepteurs NMDA. On constate que même les récepteurs NMDA provoquent de l’excitabilité en post-synaptique. Parce que le GLU utilise principalement des récepteurs NMDA, si on met en jeu un antagoniste des NMDA, alors il y a blocage de la réception de GLU, donc blocage de GABA et par conséquent augmentation de DA.

- Cette seconde piste ne semble pas avoir de lien avec l’antagoniste NMDA, malgré son utilisation. On va donc pouvoir créer directement des médicaments non DA mais qui auront un effet DA. En même temps que le glutamate est libéré, il y a des cellules qui libèrent dans le même espace synaptique la production de NAAG. Ce dernier a pour fonction de diminuer la production de glutamate. Il a donc un rôle modulateur de la production de GLU. En plus de ça, il y la libération d’une enzyme NAAG peptidase qui a pour rôle de dégrader NAAG, provoquant ainsi une augmentation de la production de GLU. L’organisme va donc jongler entre ces trois possibilités en fonction de la situation dans laquelle le sujet se trouve. Lorsqu’on est en présence de PCP (antagoniste NMDA), on obtient une augmentation de la production de NAAG peptidase. L’effet est donc potentialisé et le cerveau n’arrive pas à basculer de la seconde à la troisième situation, alors qu’il s’agit d’un mécanisme automatique en fonction des contraintes que rencontre le sujet. En présence de PCP, le cerveau se retrouve bloqué dans la situation avec du NAAG peptidase, il ne peut plus revenir en arrière.

Ces pistes servent à comprendre l’augmentation de la DA.

 

Il y aurait donc deux voies parallèles :

 

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2. Altérations anatomiques et fonctionnelles :

 

a. Altérations anatomiques :

                              

On note une diminution du volume cérébral et de la matière grise chez les patients schizophrènes.

On note aussi une diminution du volume des structures corticales chez les patients schizophrènes.

Une diminution de la matière grise dans le cortex préfrontal.

 

Avant la fin de l’âge adulte, on note normalement une augmentation progressive du volume total du gyrus cingulaire antérieur (ACG).

Chez l’enfant schizophrène, on note au contraire une baisse progressive du volume de l’ACG.

 

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On note aussi des modifications d’épaisseur du cortex cingulaire antérieur (ACC) chez le schizophrène.

Des modifications volumétriques sont aussi présentes au niveau sous-cortical.

 

b. Altérations fonctionnelles :

 

Changement d’activation préfrontale au cours d’une tâche, mesuré à l’aide des variations du taux d’oxyhémoglobine et de déoxyhémoglobine (NIRS).

 

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Changements d’activation préfrontale (cortex préfrontal ventrolatéral gauche [VLPFC]).

 

Des troubles de la connectivité globale sont soupçonnés (hypothèse de Tononi et Edelman, 1998) :

- La connectivité globale est définie comme l’interaction entre des groupes de neurones aboutissant à une assemblée globale unifiée. Un tel processus permet l’intégration de plusieurs groupes neuronaux en un processus neuronal unique et cohérent.

- La schizophrénie résulterait d’une altération de la communication entre diverses structures cérébrales plutôt que d’une altération des structures elles-mêmes.

 

 

II. Biomarqueurs et préventions du trouble psychotique.

 

 

1. Biomarqueurs :

 

a. Notions de biomarqueurs en psychiatrie :

 

Les biomarqueurs sont des outils essentiels à la gestion de nombreux risques et de nombreuses maladies aiguës et chroniques, notamment pour :

- Définir les risques de base.

- Déterminer les déclencheurs.

- Diagnostiquer les maladies.

- Gérer les thérapies.

- Etablir des pronostics.

- Promouvoir la création de nouveaux médicaments.

La possibilité de prévoir les complications des maladies, et de les prévenir en agissant sur les facteurs de risque, alimente l’espoir de découvrir des biomarqueurs plus fiables et applicables.

Quelques types d’examens :

- Les analyses de sang pour des analyses génétiques (incluant génomique, protéomique, séquences d’ADN, changements épigénétiques), des analyses biochimiques (métabolites).

- Le prélèvement d’un petit morceau de peau (une biopsie, environ 3*3mm de surface et 2mm de profondeur, simple égratignure sans saignement) pour des analyses de l’activité de certaines enzymes de la peau (qui se trouvent également dans le cerveau).

- Le prélèvement d’urine (analyse des métabolites).

- Les tests neuropsychologiques, permettant d’évaluer entre autre les capacités cognitives (mémoire, attention perception, raisonnement…).

- La neuroimagerie.

- Les questionnaires psychiatriques (séries de questions sur d’éventuels symptômes psychiatries).

- L’électroencéphalogramme (permettant une évaluation objective du fonctionnement cérébral).

 

Les maladies mentales sont parmi les affections les plus fréquentes, les plus invalidantes et les plus coûteuses pour les systèmes de santé dans le monde.

De façon encourageante, les recherches sur les biomarqueurs dans le domaine psychiatrique rattrapent leur retard par rapport aux recherches sur les biomarqueurs pour d’autres pathologies.

Ces biomarqueurs peuvent être :

- Des biomarqueurs de l’évolution de la maladie mentale (analysés au cours de la thérapie).

- Des biomarqueurs thérapeutiques (recherchés pendant la maladie, avant la thérapie).

- Des biomarqueurs du risque de maladie mentale (recherchés en amont de la maladie).

- Des biomarqueurs de la rechute (recherchés avant ou après la rémission).

 

Ex : d’un biomarqueur prédictif dans le cas de la dépression :

- Les gens qui sont génétiquement prédisposés à produire de faibles quantités du neuropeptide Y ont un risque élevé de développer une dépression sévère.

- La pupille se dilate en réponse aux stimuli émotionnels. Cette dilatation est plus importante chez les patients dépressifs. Cependant, les patients qui présentent une dilatation proche des sujets non dépressifs avant la TCC répondent mieux à ce traitement.

 

Pour tenir compte des progrès pertinents dans le domaine de la neurobiologie, le concept des endophénotypes a récemment été appliqué à la recherche dans le domaine de la psychiatrie.

Une endophénotype sert à décrire la relation qui s’établit entre le gène et l’expression de protéines précises, au niveau biochimique, et finalement les processus pouvant être observés aux niveaux symptomatique et clinique.

Cette approche ouvre beaucoup d’espoir car elle va certainement contribuer à la psychiatrie personnalisée.

On sait par exemple, que la maltraitance augmente le risque de stress post-traumatique.

L’analyse génétique indique le polymorphisme du gène FKBP5 (qui module les récepteurs aux glucocorticoïdes) influence ce risque. L’allèle t (chez des enfants afro-américains homozygotes) réduit le risque de TSPT en absence de maltraitance dans l’enfance, alors qu’il augmente ce risque en cas de maltraitance.

 

b. Biomarqueurs du trouble psychotique :

 

Biomarqueurs prédictifs :

- On peut distinguer différentes phases :

+ La phase prodromale précoce.

+ La phase prodromale tardive.

- On peut identifier précocement les marqueurs biologiques de risque de la schizophrénie.

- Au cours de la phase prodromale, il n’y a ni hallucinations ni délires, mais une modification progressive de la pensée et des sentiments. La phase aiguë est, quant à elle, caractérisée par les délires, les hallucinations et la désorganisation de la pensée.

- On sait que le risque de schizophrénie augmente selon le degré de parenté avec un membre de sa famille qui est déjà schizophrènes.

- On peut ainsi faire des tests chez des adolescents à haut risque.

- On sait que la P300, réponse électrophysiologique obtenue en potentiel évoqué cognitif, est faible chez les schizophrènes. Les données obtenues avec des adolescents montrent que la P300 est diminuée chez les adolescents à risque (EIPS) par rapport au groupe témoin (CGR). Cette diminution est accentuée dans la phase proche du diagnostic de la schizophrénie (LIPS).

- Des résultats similaires ont été obtenus avec des tests neuropsychologiques.

- La transition du risque de la maladie n’est pas systématique.

- On observe une réduction du volume de l’hippocampe chez des sujets à risque.

- Lorsqu’on est exposé à un stimulus sonore soudain et intense, on réagit par une réponse de sursaut, dont l’amplitude peut être atténuée si le stimulus sonore déclenchant est précédé d’un stimulus de plus faible intensité. Cette inhibition par préstimulation est appelée « prepulse inhibition ». On observe une baisse de cette réponse chez les schizophrènes et les sujets à risque par rapport aux sujets sains. La médication des sujets schizophrènes supprime cette baisse.

- Dans une étude génétique longitudinale menée sur une période de 2ans avec 82 jeunes prodromaux, 21 ont basculé dans la schizophrénie. Un gène a particulièrement attiré l’attention des auteurs de l’étude : le gène DAOD/G72 qui se trouve sur le chromosome 13. Le lien entre les variations de ce gène et la schizophénie est déjà démontré. Les auteurs ont donc envisagé de suivre l’évolution de ce gène chez des sujets à risque en évaluant ses variantes. Une variante a prédit 100% de schizophrénie chez des individus avec le génotype CC.

 

La question que l’on va se poser est la suivante : est-ce qu’au cours de ces deux phases prodromales, peut-il y avoir des indicateurs de risques psychotiques ? On peut, par exemple, utiliser le potentiel évoqué cognitif pour mesurer la P300. Un autre moyen est de mesurer le volume des structures corticales et sous-corticales, puisque la schizophrénie est associée à une diminution de ces volumes. Cependant, on ne peut pas dire que toute personne présentant ces altérations sera un jour psychotique.

On procède de la façon suivante :

- On identifie un gène dont la mutation est fréquente chez les personnes qui présentent la pathologie.

- On isole les personnes en phase prodomique et présentant ce même type d’altération.

- On laisse passer le temps et on observe comment évolue et apparait la schizophrénie.

 

Les biomarqueurs prédictifs correspondent aux probabilités de développer une maladie.

Les biomarqueurs thérapeutiques peuvent être utilisés avant la thérapie pour voir à quelle thérapie les sujets vont répondre. On peut aussi les chercher après le début de la thérapie pour voir grâce à quel biomarqueur le patient réagit à un traitement spécifique.

 

Biomarqueurs thérapeutiques :

- Les patients qui répondent bien au début du traitement ont une forte chance de rémission si le traitement est poursuivi.

- Le ratio cortisol/DHEA prédit l’issue du traitement, un ratio élevé est prédictif de la rémission.

- Les patients avec des meilleurs scores aux tests neuropsychologiques répondent mieux au traitement.

- La baisse du ratio GABA/Glu plasmatique au cours des premières semaines du traitement peut être un bon indicateur des chances de réponse favorable au traitement.

 

2. Préventions :

 

a. Notions de préventions :

 

Définitions :

- Prévention primaire : ensemble des moyens mis en œuvre pour empêcher l’apparition d’un trouble, d’une pathologie ou d’un symptôme.

- Prévention secondaire : prise en charge du problème au tout début de l’apparition du trouble, qui peut ainsi être enrayé.

- Prévention tertiaire : il s’agit de prévenir la déchéance sociale et somatique des sujets déjà installés.

 

Les 3 moments de l’approche préventive et l’évolution du processus pathogénétique :

 

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Ex de la toxicomanie :

- La prévention primaire consiste à lutter contre des risques avant l’apparition de tout problème de toxicomanie : prévention des premières consommations. Les activités de prévention primaire s’adressent typiquement à une vaste population.

- La prévention secondaire cherche à éviter l’installation de la dépendance chez le sujet ayant déjà expérimenté le produit : prévention de la dépendance et des risques liés à une consommation avérée.

- La prévention tertiaire : traitement, réinsertion sociale.

Autre ex :

 

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b. Préventions du trouble psychotique :

 

Il y a deux phases avant la psychose : phase prodromale précoce et la phase tardive. Lorsqu’on identifie un sujet en phase précoce, on privilégie la psychothérapie. Si on se situe déjà dans la phase tardive, on va privilégier les médicaments.



20/12/2014
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