Cours de psychologie

Neurobiologie des troubles mentaux - généralités (suite)

Régulateurs de l’humeur :

 

Indications :

- La maladie maniacodépressive bipolaire représente l’indication principale des régulateurs de l’humeur (appelés également « thymorégulateurs »). Le trouble bipolaire concerne à peu près 1% de la population générale. Il se caractérise par une alternance d’épisodes dépressifs et d’excitations maniaques.

- En 1949, découverte des vertus thérapeutiques antimaniaques des sels de lithium.

- En 1960, première commercialisation aux USA des sels de lithium (Teralithe).

- En plus de cette molécule, on peut compter aujourd’hui :

+ Le carbamazépine (Tegretol).

+ Le divalproate de sodium (Dépakote).

+ La valpromide (Dépamide).

+ L’olanzapine (Zyprexa).

 

Mécanismes d’action :

- Le mécanisme d’action de ces molécules des thymorégulateurs ne sont pas encore bien connus. Cependant, il semble que leur effet général soit, par certains aspects, comparable à celui des antidépresseurs, puisqu’ils vont promouvoir diverses formes de neuro-protection et de croissance neuronale, avec un effet de « reconstruction » de populations neuronales.

- Les observations récentes, basées sur des modèles animaux, ont montré que le lithium produit des effets neuroplastiques et neuro-protecteurs en activant la libération de facteurs neuro-protecteurs et de facteurs de croissance, impliqués de façon très importante dans la plasticité neuronale.

- Nous savons que le BDNF (brain-derived neurotrophic factor) et la protéine Bcl-2 (B-cell lymphoma-2) sont des facteurs neuro-protecteurs. La diminution de ces deux facteurs est impliquée dans la physiopathologie des troubles de l’humeur. Des rats traités de façon chronique avec les régulateurs de l’humeur (Carbamazepine et Lamotrigine) présentent des augmentations significatives de BDNF et de Bcl-2 au niveau frontal.

- Ex : augmentation de la synthèse de l’ARNm et de la protéine de BDNF avec le traitement (carbamazepine ou Lamotrigine).

- Ex : augmentation de la synthèse de l’ARNm et de la protéine de Bcl-2 avec le traitement (carbamazepine ou Lamotrigine).

 

Mécanismes d’action du lithium :

- Ex : étude chez l’animal avec le BrdU (Bromodeoxyuridine), qui est un marqueur de la prolifération cellulaire.

- Des études ont fortement lié les troubles de l’humeur à des perturbations des rythmes circadiens (rythmes de 24heures contrôlés par l’horloge biologique). Une étude récente chez la souris montre que le lithium renforce ces rythmes en augmentant la fonction d’une protéine clé de l’horloge biologique (Per2).

- Le lithium augmente l’amplitude de la potentialisation à long terme, alors que l’olanzapine facilite l’excitabilité basale dans l’hippocampe.

 

Effets indésirables des thymorégulateurs : la majorité des effets dus aux sels de lithium sont mineurs et dose-dépendants :

- Tremblements, faiblesse musculaire, troubles de l’équilibre, vertiges.

- Prise de poids.

- Polyurie-polydipsie (augmentation de la quantité d’eau bue par jour et augmentation de la quantité d’urines émise par jour).

- Sédation.

- Nausées, vomissements, soif.

- Troubles cardiaques.

- Goitre (maladie de la thyroïde).

- Hyperleucocytose (augmentation des globules blancs dans le sang).

 

b. Psychoanaleptiques :

 

Les psychoanaleptiques vont stimuler l’activité cérébrale.

Les psychoanaleptiques sont divisés en sous-classes :

- Antidépresseurs.

- Stimulants de la vigilance (amphétamines).

- Autres stimulants (non abordé car on ne les utilise pas dans la thérapie) : café...

 

Antidépresseurs :

 

C’est en 1957 qu’un psychiatre suisse (Roland Kuhn) observe pour la première fois des résultats favorables dans le traitement des troubles dépressifs avec l’imipramine.

Tout a commencé en 1950, à la recherche de nouvelles molécules antihistaminiques, les chimistes d’un laboratoire suisse synthétisent l’imipramine, de structure assez proche d’une autre molécule antihistaminique. Cependant, les essais pharmacologiques sont décevants.

En 1952, la chlorpromazine est à la mode. Le laboratoire suisse qui avait synthétisé l’imipramine charge Roland Kuhn de mener une étude sur ce médicament en tant que neuroleptique. Deuxième échec, c’est un mauvais neuroleptique. Le Dr. Kuhn va quand même utiliser ce produit dans des indications diverses. En 1957, il constate pour la première fois l’effet antidépresseur d’une substance chimique.

Delay et Deniker reconnaissent les véritables propriétés de l’imipramine et en font un psychoanaleptique stimulant de l’humeur ou thymoanaleptique. Depuis, de nombreuses substances ont été synthétisées et ont rejoint les rangs des antidépresseurs.

 

Les antidépresseurs sont classés en 5 catégories selon leur structure chimique et leur mode d’action :

- Les tricycliques ou imipraminiques et apparentés : il s’agit de la première génération, dans laquelle on retrouve des produits tels que Anafranil ou Tofranil. Ils sont aussi efficaces que les autres mais possèdent plus d’effets secondaires. Ils sont souvent employés chez les personnes qui ne réagissent pas aux antidépresseurs de nouvelle génération. Les tricycliques vont augmenter le taux de noradrénaline, de sérotonine et de dopamine en inhibant la recapture de ces médiateurs. Ils ont en parallèle un effet anti-cholinergique et périphérique, avec des effets antagoniste sur la mémoire, par exemple. C’est pour cela qu’on essaye de plus en plus d’éviter ce type de traitement.

- Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : ce sont les antidépresseurs de seconde génération, tel que Prozac, Deroxat, Seropram ou encore Zoloft.

- Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : on retrouve dans cette catégorie Moclamine et Humoryl. Les IMAO  vont augmenter le taux de noradrénaline et de sérotonine en inhibant leur catabolisme. C’est-à-dire qu’ils bloquent la dégradation de ces neurotransmetteurs. Ces médicaments sont des anti-MAO, c’est à dire qu’ils vont inhiber le MAO, enzyme responsable de la dégradation de la sérotonine et de la noradrénaline, qui vont ainsi devenir plus disponibles.

- Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) : on retrouve Ixel et Effexor. Ils agissent en inhibant la recapture de la sérotonine, ce qui permet d’éviter les effets secondaires de type cholinergiques.

- Les autres antidépresseurs : comme Stablon et Vivalan.

De manière générale, quel que soit le type de médicament, le psychiatre prescrit de moins en moins les traitements de première génération. Dans la dépression, le cerveau a un fonctionnement diminué et le rôle de l’antidépresseur est justement de le stimuler pour le rendre plus actif, notamment au niveau du cortex préfrontal.

 

Quelques ex d’antidépresseurs :

- Ex avec le prozac : une femme de 45ans souffrant d’une dépression majeure récurrente. L’image de gauche (avant le traitement) a été prise lors d’un épisode dépressif majeur. L’image de droite (après le traitement au prozac) a été prise plusieurs mois, plus tard, quand la patiente allait mieux. Pratiquement tout son cerveau est beaucoup plus actif après le traitement, particulièrement son cortex préfrontal.

 

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- Ex de médicaments :

 

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Mode d’action :

- Les effets des antidépresseurs se fondent sur une théorie purement chimique du trouble dépressif à savoir que les symptômes de cette pathologie résultent de déficit de différents médiateurs au niveau de la fente synaptique dans certaines zones du cerveau.

- Cette théorie montre également les limites du traitement médicamenteux qui ne pallie qu’à un déficit en molécules chimiques et n’est pas capable de modifier au fond les causes de la maladie. Il est donc évident que le traitement médicamenteux est insuffisant à lui seul pour traiter le trouble dépressif.

- Les antidépresseurs agissent essentiellement sur :

+ Les récepteurs adrénergiques.

+ Les récepteurs noradrénergiques.

+ Les récepteurs sérotoninergiques (les 5-HT2).

- Ces molécules sont sensés rétablir l’équilibre des amines biogènes dans tout le cerveau : NA, 5-HT, DA.

- Ex de la distribution sérotoninergique dans tout le cerveau :

 

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- Les antidépresseurs tricycliques augmentent les taux de noradrénaline et de sérotonine intrasynaptique au niveau du SNC en inhibant la recapture des médiateurs au niveau de la synapse.

- Cette double action est très variable d’un tricyclique à l’autre ce qui entre autre les différentie. Par ailleurs les tricycliques ont un effet cholinergique central et périphérique.

- Les IMAO augmentent les taux de noradrénaline et de sérotonine en inhibant leur catabolisme.

- Les IRS agissent en inhibant la recapture de la sérotonine ce qui leur permet d’éviter les effets secondaires de type cholinergiques.

- En plus des actions sur la sérotonine et la noradrénaline, d’autres grands systèmes de neurotransmission sont impliqués de façon plus ou moins partielle dans la dépression :

+ Le système cholinergique.

+ Le système GABAergique.

+ Le système dopaminergique.

+ Les récepteurs Nméthyl-D-aspartate (NMDA).

- La biologie de la dépression n’est pas simple et tous les mécanismes d’action des antidépresseurs ne sont pas encore élucidés. Toutefois ces hypothèses ont permis de proposer différentes possibilités d’augmenter les taux de neurotransmetteurs, par une intervention pharmacologique comme l’inhibition de la dégradation des neurotransmetteurs et l’inhibition de la recapture des neurotransmetteurs.

- Les voies aminergiques :

+ La NA et la DA sont synthétisées en présynaptique à partir de la phénylalanine et de la tyrosine. L’enzyme clef de la régulation de cette synthèse est la tyrosine-hydroxylase. La 5HT est synthétisée à partir du tryptophane. Ces amines sont ensuite acheminées vers l’extrémité axonale ou elles sont stockées dans des vésicules. Elles sont libérées sous l’effet de l’influx nerveux (exocytose calcium-dépendante) dans l’espace synaptique. Des mécanismes d’élimination surviennent immédiatement après cette libération, la recapture et le catabolisme enzymatique.

+ La recapture des neurotransmetteurs se fait par transport actif sodium dépendant. C’est à ce niveau qu’interviennent les antidépresseurs tricycliques (TCA), en empêchant cette recapture, ils facilitent la transmission monoaminergique. Cette inhibition de la recapture se fait sur toutes les mono-amines pour certains antidépresseurs (les TCA), sur une seule pour d’autres (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT).

+ La dégradation des mono-amines fait intervenir deux types d’enzymes : la mono-amine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). C’est à ce niveau qu’agissent les inhibiteurs de la MAO (IMAO), ralentissant la dégradation des neurotransmetteurs.

+ En postsynaptique, l’action antidépressive des tricycliques et des IMAO peut s’expliquer par la down-régulation (diminution du nombre mais non de la sensibilité) des récepteurs bêta-adrénergiques et des récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et par la désensibilisation de l’adénylate cyclase à la stimulation par NA.

+ Les phénomènes de transduction du signal cellulaire via les protéines G couplées aux récepteurs, pourraient représenter un lieu d’action essentiel des antidépresseurs. Notons que c’est le site d’action supposé du lithium.

 

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- Les évènements post-réceptoriels :

+ Des études sur ces évènements montrent que les traitements antidépresseurs activent la transcription de gènes codant pour des facteurs neurotrophiques, et en particulier pour le BDNF (brain derived neurotrophic factor).

+ Les antidépresseurs sont donc a priori capables de restaurer la neurotrophicité et la neuroplasticité chez les déprimés, et ce grâce aux facteurs neurotrophiques.

+ L’implication du BDNF découle des démonstrations avec les modèles animaux.

+ Peut-on faire un lien entre les données obtenues chez l’animal et la pathologie humaine ?

+ Des études post-mortem indiquent une sous-expression du CREB (cAMP-response element bindinf protein) dans le lobe temporal de déprimés non traités.

+ Le CREB est un facteur de transcription qui doit être phosphorylé pour se fixer au motif CRE (cAMP-response element) des gènes dont il permet la transcription. Parmi ces gènes se trouvent celui codant pour le BDNF, mais aussi des gènes codant pour des protéines antiapoptotiques de la famille Bcl-2.

+ Concrètement, l’augmentation de l’expression de BDNF induite par les antidépresseurs protégerait les neurones hippocampaux contre les dommages causés par le stress chronique.   

En gros, le processus qui se met en place dans le traitement de la dépression est le suivant :

- Prise d’antidépresseurs.

- Augmentation noradrénergique et sérotoninergique.

- Augmentation BDNF et de BCL2.

- Augmentation de la protection des neurones et du volume des structures affaiblies par la dépression, notamment l’hippocampe.

 

Les effets indésirables :

- Les IRS : sont actuellement la classe d’antidépresseurs les plus prescrites (prozac, zoloft, deroxal, floxyfral, seropram). Comme tous médicaments, ils peuvent entraîner des effets secondaires :

+ Tachycardie.

+ Somnolence, insomnies.

+ Baisses de la libido, difficulté à réaliser un orgasme.

+ Ils peuvent parfois produire une perte passagère d’appétit.

+ Nausées, vomissements et, à moindre degré, constipations et de l’anorexie.

+ Céphalées.

+ Accès hypersudatifs.

+ Des syndromes de sevrage.

- Les antidépresseurs tricycliques (TCA) encore appelés les imipraminiques : ils sont généralement aussi efficaces que les antidépresseurs de nouvelle génération, mais ils ont plus d’effets secondaires. Ils sont surtout employés lorsqu’une personne ne répond pas bien aux antidépresseurs de nouvelle génération (laroxyl, elavil, défanyl, prothiaden, quitaxon, tofranil, ludiomil, kinupril, surmontil). Avec ces molécules, on distingue plusieurs effets indésirables :

+ Les effets neuropsychiques : des réactivations anxieuses ou délirantes sont possibles, ainsi qu’une inversion trop rapide de l’humeur pouvant conduire à un état maniaque. On peut rencontrer des troubles du sommeil, des tremblements.

+ Les effets atropiniques : c’est le pendant des propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques. La sécheresse buccale est fréquente ainsi que la constipation par diminution de la motilité intestinale. Au niveau oculaire, mydriase et troubles de l’accommodation sont décrits.

+ Les effets cardio-vasculaires : hypotension, risque de mort subite (en cas de surdosage).

+ Les effets endocriniens : les troubles de la sexualité (impuissance).

- Les IMAO : ils sont de moins en moins utilisés à cause de leurs effets secondaires.

+ Bouche sèche.

+ Etourdissements, vertiges.

+ Pression sanguine faible.

+ Migraines (modérées).

+ Endormissements, fatigue, faiblesse générale.

+ Troubles du sommeil.

+ Contractions musculaires pendant le sommeil.

+ Tremblements, tensions nerveuse et musculaires.

+ Troubles de la vision.

+ Gain de poids.

+ Tolérance à l’alcool diminuée.

+ Baisse de la quantité d’urine.

+ Baisse de la libido.

+ Augmentation de l’appétit.

→ L’association des IMAO avec un antidépresseur sérotoninergique est très déconseillée car risque de syndrome sérotoninergique.

. Comprend un grand nombre de récepteurs (5HT 1 à 7, ainsi que de multiples sous-types (ex : 5HT1A et 5HT2A). Un excès de stimulation du sous-type 5HT1A et 5HT2A est à la base du syndrome sérotoninergique, l’activation des récepteurs 5HT2A étant responsable de l’altération mentale.

 

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. Cela se traduit par des mouvements répétitifs de mâchonnement et léchage plus myoclonies, hyper-réflexie, clonus oculaire, fièvre…

. Les manifestations neuromusculaires sont les plus fréquentes (50%), puis l’altération mentale (40%), alors que la dystonie neurovégétative est plus rare avec des diarrhées au premier plan.

- Les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine :

                + Vertiges.

                + Accès de chaleur et d’hypersudation.

                + Signes digestifs (vomissements et nausées).

                + Sécheresses buccales et constipation (moins fréquemment rapportées).

                + Somnolence ou insomnie.

- Les autres antidépresseurs : d’apparition plus récente, ils possèdent des particularités propres à chaque spécialité. Ils ne présentent pas la toxicité des imipraminiques (ils sont souvent dépourvus d’effets anticholinergiques ou cardiaques). On distingue ainsi la miansérine, la mirtazapine, la viloxazine (byciclique) et la tianeptine. Leurs effets indésirables comprennent surtout des problèmes gastriques (gastralgies, nausées, sécheresses buccale). Certains effets spécifiques mais graves sont connus :

+ Avec la miansérine : agranulocytose (baisse d’un type de globule blanc) ce qui impose l’arrêt immédiat et définitif du traitement, accès de chaleur et d’hypersudation.

+ Avec la tianeptine : hépatite (impose l’arrêt immédiat du traitement).

 

Stimulants de la vigilance (amphétamines) :

 

Le nom « amphétamine » provient de son nom chimique : α-méthylphényléthanamine (d’où a-m-phe-eth-amine = amphétamine).

La première synthèse fut réalisée en 1887 à Berlin par un chimiste, L. Edeleanu, qui lui donna le nom de phénylisopropylamine mais cette découverte tomba dans l’oubli.

En 1927, Gordon Alles, aux USA, réussit à nouveau la synthèse de l’amphétamine en tant que substance bronchodilatatrice. Elle fut donc commercialisée dans les années 1940 comme produit servant à décongestionner le nez. Cependant, cette substance avait aussi des effets psychostimulants, euphorisants et anorexigènes.

C’est au cours de la seconde guerre mondiale que les amphétamines vont connaître leur apogée. Elles étaient alors utilisées comme substances de veille par les soldats et les employés de l’industrie de l’armement.

Dans les années 50, les amphétamines ont été proscrites pour traiter la dépression ou comme coupe faim.

 

On distingue 3 types d’amphétamines :

- Les amphétamines proprement dites :

+ Dexamphétamine (maxiton).

+ Métamphétamines (tonddedron, methedrine).

- Les anorexigènes (à structure amphétaminique) : la phenmétrazine (preludine, cafilon, lobenzorex).

- Les psychostimulants (à structure plus complexe mais aux propriétés voisines) :

+ Pyrovalerone (thymergyx).

+ Méthylphénidate (ritaline).

+ Lavacétopérane (lidefran).

+ Méthoxyméthyl amphétamine (stp).

+ Diméthoxyméthylamphétamine (dmo-mda).

 

Les effets des amphétamines : elles produisent des effets multiples, tant physiques que psychiques :

- Elles atténuent la sensation de fatigue et diminuent le besoin de sommeil.

- Elles donnent un sentiment de vigilance et d’euphorie.

- Elles accroissent la faculté de concentration et la capacité de travail.

- Elles font disparaître la sensation de faim.

- Elles augmentent la confiance en soi.

On ne constate cependant pas d’amélioration objective des capacités mentales et de la créativité, même si le consommateur peut en avoir l’impression du fait qu’il ne ressent pas la fatigue, qu’il se sent désinhibé, qu’il perd son sens critique et constate une amélioration de ses performances physiques et une plus grande endurance.

 

Mode d’action des amphétamines : le mécanisme d’action de l’amphétamine repose sur sa capacité à se lier aux transporteurs de différentes monoamines, telle que la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine, et d’en augmenter les taux au niveau extracellulaire. L’amphétamine ralentit la recapture de la dopamine via un mécanisme secondaire consistant à phosphoryler le transporteur à la dopamine (DAT).

L’activité de l’amphétamine implique plusieurs étapes essentielles :

- Tout d’abord, l’amphétamine va pénétrer le neurone dopaminergique via les DAT et s’y diffuser.

 

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- Ensuite, l’amphétamine va s’introduire dans les vésicules contenant les stocks intracellulaires de dopamine via le transporteur vésiculaire de monoamines 2 (VMAT2). Cette action entraine la libération des stocks dopaminergiques dans le cytoplasme et, par conséquent, l’augmentation de la concentration dopaminergique intracellulaire.

- Enfin, en présence d’amphétamine, le DAT fonctionne de manière inversée (rejet de la dopamine au niveau de l’espace synaptique, au lieu de la recapturer de l’espace extracellulaire vers l’espace intracellulaire).

En résumé, en plus de moduler la recapture de la dopamine, l’amphétamine stimule également sa libération au niveau synaptique. Ce mécanisme prévaut également pour la noradrénaline et, dans une moindre mesure, la sérotonine.

 

Il y a 2 types d’effets indésirables :

- Les risques immédiats de la consommation d’amphétamines :

+ Les amphétamines stimulent le système cardiovasculaire. Même en cas de faible consommation, le pouls et le rythme cardiaque s’accélèrent, ce qui peut générer des palpitations, une hypertension, des bouffées de chaleur.

+ La dose mortelle par voie orale est estimée à 100 milligrammes, mais une quantité moindre peut déjà être létale.

+ Dans le domaine du sport, certains décès subits sont imputables aux amphétamines utilisées comme produit dopant.

+ Le recours aux amphétamines pour perdre du poids peut aussi occasionner des effets secondaires dangereux (variations de la pression artérielle, hypertension pulmonaire).

- Les risques d’une consommation régulière d’amphétamines :

+ En cas de consommation régulière et durable d’amphétamines, le risque majeur est sans aucun doute celui de la dépendance psychique.

+ En cas d’arrêt de la consommation, les signes de manque apparaissent sous la forme de sécheresse de la bouche, d’insomnie, d‘agitation.  Sur le plan psychique, on a constaté des symptômes tels que des variations de l’humeur, des troubles anxieux, des tendances dépressives et des réactions psychotiques de type paranoïde (psychose paranoïde liée à la consommation d’amphétamines).

+ Outre le risque d’accoutumance, la consommation d’amphétamines va souvent de pair avec une propension accrue à prendre des risques inconsidérés (accidents, actes de violence).

+ On peut aussi noter des difficultés de concentration, un état d’agitation, une perte de contact avec la réalité, des états délirants et des hallucinations.

+ En cas d’usage régulier, les femmes présentent parfois des troubles de leur cycle menstruel.

 

C’est pour éviter tous ces problèmes d’effets secondaires que l’on va utiliser des traitements non médicamenteux.

 

2. Traitements non médicamenteux :

 

a. Approches non invasives :

 

Les approches non invasives impliquent la non-utilisation de méthodes chirurgicales. Le plus souvent il s’agit de traitements par stimulation cérébrale. La pathologie la plus traitée par ce type d’approche est la dépression majeure, qui peut parfois présenter des cas de résistance thérapeutique.

3 approches :

                - L’électro-convulsivothérapie.

                - La magnéto-convulsivothérapie.

                - La stimulation magnétique transcrânienne répétitive.

 

L’électro-convulsivothérapie :

 

Aujourd’hui, malgré les énormes progrès réalisés, tout le monde ne guérit malheureusement pas d’une maladie mentale.

La résistance thérapeutique, quel que soit le type d’approches (pharmacothérapies et/ou psychothérapies), est une difficulté fréquente, à laquelle le clinicien est directement confronté.

Pour optimiser les soins, l’utilisation d’une ancienne approche de thérapie, l’électrochoc, suscite à nouveau un regain d’intérêt en psychiatrie.

L’électro-convulsivothérapie, terme actuel pour désigner l’approche par électrochoc, est en effet une thérapeutique de référence dans le traitement des troubles de l’humeur et dans celui des troubles schizophréniques résistants.

 

A partir de la découverte de l’électricité statique au milieu du 17ème siècle, de nombreux médecins cherchèrent à tirer parti de cette possibilité pour guérir les maladies.

Aldini, au début du 19ème siècle (1804), utilisa le courant galvanique pour soigner les mélancoliques.

Babinsky, au début du 20ème siècle (1905), confirma les résultats obtenus par Aldini en guérissant un accès mélancolique.

Cerletti, en 1938, fit un premier essai d’électrochocs sur un patient atteint de « psychose schizophrénique ». Après 11 électrochocs, le sujet pouvait être considéré comme guéri ou du moins en « rémission complète ». Une autre thérapie révolutionnaire, par déclenchement de convulsions au moyen de stimulations électriques pour le traitement des psychoses graves était ainsi née. Cependant, cette approche était affreuse pour les patients avec de nombreuses séquelles traumatiques (arrachements ligamentaires ou tendineux, luxations, fractures et tassements vertébraux).

En 1943, une étape sera franchie avec l’anesthésie générale.

En 1946, nouveau progrès dans le traitement avec la curarisation. Le curare allait permettre de supprimer les incidents traumatiques.

De 1938 à 1960, aux Etats-Unis, des dizaines de milliers de patients vont être traités par des électrochocs. Les grands hôpitaux vont pratiquer ce traitement sans se soucier outre mesure des indications, l’essentiel étant parfois de maîtriser des malades indisciplinés ou peu coopératifs.

Au cours des années 1960-1970, l’utilisation des électrochocs pour soigner les maladies mentales se raréfiera progressivement en raison des progrès en pharmacothérapie (avec la découverte des neuroleptiques, puis celle des antidépresseurs), mais aussi en raison de l’apparition de groupes de pression très actifs contre l’emploi des électrochocs.

→ Qu’il soit appelé électrochoc ou sismothérapie ou électro-convulsivothérapie (dans l’ordre chronologique), ce traitement des maladies mentales garde, dans le public comme dans le corps des soignants, une image négative.

 

Indications :

- Dépression :

+ Les indications de première intention pour les états dépressifs sont la dépression avec caractéristiques mélancoliformes, la dépression des patients âgés, l’épisode dépressif chez un patient ayant des antécédents de bonne réponse à l’électro-convulsivothérapie.

+ Les indications de seconde intention pour les états dépressifs sont un échec des traitements par antidépresseur, une survenue d’effets secondaires importants ou une aggravation sous traitement par antidépresseurs.

- Manies : les indications sont représentées par l’inefficacité d’un traitement neuroleptique.

- Schizophrénie : les indications en seconde intention, après un traitement neuroleptique, peut être efficace.

Cette méthode est utilisée en grande partie pour les dépressions et les manies ressemblant aux troubles psychotiques. Le recours à cette approche se fait lorsque celle médicamenteuse ne fonctionne pas. On note une augmentation du volume de certaines structures, comme l’amygdale, mais aussi une augmentation du niveau de BDNF dans l’hippocampe, structure impliquée dans la protection et la plasticité neuronale.

 

En ce qui concerne le mode d’action, il reste encore flou mais on a la certitude que ça marche. Il semble qu’une crise convulsive généralisée est nécessaire pour obtenir un bon résultat. Cependant, la crise convulsive généralisée n’explique par entièrement les effets thérapeutiques.

De plus, on sait que cette approche agit sur plusieurs systèmes de neurotransmetteurs : noradrénaline, sérotonine, et dopamine.

On sait également que l’électro-convulsivothérapie a un effet sur le débit sanguin cérébral et la consommation cérébrale d’oxygène, qui sont tous les deux augmentés sous ce traitement.

 

Les effets secondaires :

- Céphalées transitoires.

- Troubles de mémoire de type antérograde qui peuvent diminuer à l’arrêt du traitement.

- Délires avec incontinence fécale.

La mortalité est estimée en moyenne à 2 décès pour 100000 individus traités.

 

La magnéto-convulsivothérapie :

 

Elle est indiquée en cas de dépression majeure, pour laquelle on compare ses effets thérapeutiques avec ceux de l’électro-convulsivothérapie. On ne connait pas le mode d’action et on fait les mêmes suppositions que pour la thérapie précédente. De plus, on note une augmentation de l’activité corticale au niveau des parties antérieures du cerveau.

 

La stimulation magnétique transcrânienne répétitive :

 

En 1980, Merton et Morton ont surpris le monde des neurosciences en présentant un stimulateur électrique transcrânien capable de stimuler les aires motrices du cerveau humain à travers le scalp. Dans leur expérience, ils ont utilisé un choc électrique bref (TMS), de haut voltage et ont obtenu une réponse musculaire relativement synchronisée (PEM).

 

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Cette technique semblait intéressante et pouvait être très utile, avec toutefois le problème majeur de l’aspect douloureux de ce type de stimulation.

En 1985, Barker et ses collaborateurs ont mis au point un nouveau type de stimulateur qui allait révolutionner la technique de stimulation corticale : la stimulation magnétique transcrânienne. Cette stimulation permet une activation indolore et atraumatique des structures cérébrales excitables superficielles.

Le stimulateur est une puissante batterie de condensateurs que l’on décharge instantanément au travers d’un bobinage de fils de cuivre, induisant au passage de l’anneau de stimulation, un champ magnétique intense et bref. Ce dernier induit lui-même un courant transitoire dans les tissus avoisinants, dont le sens de circulation est inverse de celui de l’anneau de stimulation. Ce courant transitoire est capable de dépolariser les structures nerveuses excitables (neurones, muscles).

La stimulation magnétique transcrânienne a été développée dans le but premier d’étudier le fonctionnement des voies corticospinales.

 

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Cette technique fait maintenant partie des techniques de neurophysiologie clinique de routine et permet d’étudier les voies motrices de façon utile dans nombre de pathologies neurologiques (sclérose en plaques, atteintes médullaires compressives ou dégénératives…).

 

Indications : la rTMS est indiquée dans les cas de dépression, de schizophrénie, pour traiter les TOC ainsi que les troubles psycho-traumatiques. Avec cette approche, le patient est éveillé et, contrairement aux deux autres approches qui provoquaient des convulsions, durant les rTMS les convulsions sont déconseillées. Elles ne sont donc pas utilisées dans le cas de patients épileptiques.

- La principale indication en psychiatrie est la dépression :

+ L’approche thérapeutique de la dépression résistante nécessite d’envisager des options pharmacologiques parfois lourdes et associées à des effets secondaires significatifs, ou la réalisation d’une électro-convulsivothérapie. Classiquement, les « électrochocs » ont toujours été considérés comme une alternative thérapeutique particulièrement efficace dans la dépression majeure. Cependant, bien que relativement sûre, cette approche est perçue comme étant un traitement « barbare », nécessitant une anesthésie générale, une curarisation et l’induction d’une crise d’épilepsie.

+ Depuis 1990, la rTMS est proposée comme une alternative peu invasive.

+ L’utilisation de la rTMS dans la dépression est basée sur :

. L’hypothèse de l’implication du cortex préfrontal dorsolatéral dans cette pathologie.

. Et que cette région corticale est aisément accessible à la rTMS.

→ Maintien de l’amélioration jusqu’à la 6ème semaine et rechute observée à la 12ème semaine.

- Le trouble de stress post-traumatique :

+ Dans une étude en double-aveugle contre placebo dans un échantillon de 24 patients, la rTMS s’est montrée efficace sur les principaux symptômes.

- La schizophrénie :

+ La rTMS a également été testée dans la schizophrénie mais avec des résultats assez controversés :

. Effet de la rTMS (étude de Prikryl et al.).

. Absence d’effet de la rTMS (étude de Mogg et al.).

 

Les effets de ce traitement ne durent pas dans le temps. L’effet thérapeutique va dépendre de la fréquence de stimulation : si on veut avoir un effet excitateur au niveau du cerveau, il faut envoyer une stimulation à haute fréquence, et on peut même produire un effet inhibiteur en utilisant une stimulation à basse fréquence. La plasticité synaptique peut être obtenue en modifiant la fréquence des stimulations. Pour la dépression, on va utiliser les deux fréquences de stimulation dans la mesure où une dépression, au niveau frontale, est associée à une dépression de l’hémisphère droit et à une sur-activation de l’hémisphère gauche. Ainsi pour la traiter, on va appliquer une stimulation haute fréquence du côté déprimé (HD) et une stimulation basse fréquence du côté suractivé (HG).

On retrouve cependant des effets indésirables, tels que les douleurs locales ainsi que des effets psychiatriques et cognitifs.

 

b. Approches invasives :

 

2 stimulations :

                - Stimulation cérébrale profonde.

                - Stimulation du nerf vague.

 

La stimulation cérébrale profonde :

 

Les neurologues et les neurochirurgiens utilisent la stimulation électrique depuis les années 1960 pour localiser et identifier des sites spécifiques du cerveau. Dans ce cadre, ils ont découvert que la stimulation de certaines structures cérébrales pouvait soulager certains troubles neurologiques, comme le tremblement dans la maladie de Parkinson.

Cette technique consiste ainsi en l’implantation d’électrodes délivrant des impulsions électriques à haute fréquence dans une région cérébrale cible. Ces électrodes sont connectées à un neurostimulateur placé dans la région pectorale.

 

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En ciblant avec précision son action sur des régions et des circuits cérébraux profonds impliqués dans la physiopathologie de maladies neuropsychiatriques, elle offre l’espoir d’une amélioration de troubles sévères et résistants aux thérapeutiques médicales.

Parmi ces troubles, on trouve :

- Les troubles obsessionnels compulsifs (TOC).

- Le syndrome de Gilles de la Tourette.

- La dépression.

- Les dyskinésies tardives.

- Les addictions.

 

Cas de dépression ne répondant pas aux traitements conventionnels :

- Etude de 2005 :

+ D’après des études d’imagerie, la région subgénuale du cortex cingulaire, également appelée aire 25, jouerait un rôle clé dans la dépression. Ce cortex se trouve juste au-dessus du corps calleux, qui est un réseau de fibres. Une étude de 2005 montre que l’application de la stimulation de cette région a procuré chez des patients atteints de dépression des améliorations cliniques significatives. Tout se passe comme si cg25 avait des connexions inhibitrices sur d’autres structures cérébrales.

+ Poursuivie pendant 6mois, la stimulation s’est traduite chez deux tiers d’entre eux par une amélioration significative et soutenue, alors qu’ils n’avaient retiré aucun bénéfice de plusieurs traitements conventionnels.

+ La stimulation a provoqué une baisse d’activité dans l’aire cg25, ce qui explique en partie la disparition des symptômes.

- Etude de 2008 :

+ Une étude de 2008 utilise une autre structure cible : le noyau accumbens.

 

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+ La stimulation du noyau accumbens réduit les symptômes en augmentant l’activité des neurones de cette structure et du cortex cingulaire dorsal.

 

La stimulation du nerf vague :

 

En ce qui concerne la stimulation du nerf vague (ou pneumogastrique, le 10ème nerf crânien), on implante sous la peau au niveau de la poitrine un stimulateur fonctionnant avec pile, semblable à un pacemaker.

La stimulation du nerf vague est un moyen de traiter les dépressions qui ne répondent pas suffisamment aux traitements conventionnels (notamment les traitements médicamenteux). Les syndromes dépressifs sont ainsi réduits.

Les effets indésirables peuvent comprendre des changements dans le timbre de la voix, de la toux, des difficultés à avaler, enrouement et maux de tête...

 

3. Biomarqueurs et préventions :

 

a. Biomarqueurs :

 

Les métabolites sont issus du métabolisme et on peut les identifier à l’aide de prélèvements sanguins, de l’analyse de morceaux de peau, d’urine ou de salive, par la neuro-imagerie, de mesures physiologiques (rythme cardiaque, dilatation de la pupille…). La notion de biomarqueur existe depuis longtemps dans d’autres pathologies, mais elle n’est que récente en ce qui concerne les maladies mentales.

 

On distingue :

- Des biomarqueurs du risque de maladie mentale : aussi appelés biomarqueurs prédictifs et qui doivent être recherchés en amont de l’apparition de la maladie.

- Des biomarqueurs thérapeutiques : ils sont établis pendant la maladie ou au tout début de la thérapie.

- Des biomarqueurs de la rechute : recherchés avant ou après la rémission.

 

Dans le cas de la dépression :

- Les biomarqueurs prédictifs : on constate que le risque de développer une dépression sévère est plus important chez des personnes prédisposées génétiquement à produire de faibles quantités de neuropeptide Y. Au contraire les personnes avec un génotype plus élevé ont moins tendance à développer cette pathologie, comme s’ils y étaient immunisés.

- Les biomarqueurs thérapeutiques : la pupille se dilate en réponse aux stimuli émotionnels. Cette dilatation est plus importante chez les patients dépressifs. Cependant, les patients qui présentent une dilatation proche de celle de sujets non dépressifs avant la TCC répondent mieux à ce type de traitement.

- Les biomarqueurs potentiel de la rechute : activité électrique du cortex frontal droit.

 

Nous savons aujourd’hui que les êtres-humains partagent le même génome. Pourtant nous sommes tous différents et ce à cause du polymorphisme des gènes : il existe, en effet, différentes versions de ce gène qu’on appelle des allèles. Sur deux génomes humains, 99,9% de la séquence ADN est identique : cela signifie que ce qui marque la différence et constitue le polymorphisme c’est le 0,1% restant. Ces variations sont associées à de la diversité entre populations ou individus, une différence de sensibilité à des maladies et la réponse individuelle aux médicaments. Cette approche ouvre beaucoup d’espoirs car elle va certainement mener à la psychiatrie personnalisée.

 

b. Préventions :

 

Dans le cas de la toxicomanie, par exemple :

- La prévention primaire : consiste à lutter contre des risques avant l’apparition de tout problème de toxicomanie. On parle de prévention des premières consommations, comme si le mal n’était pas encore dans le corps.

- La prévention secondaire : cherche à éviter l’installation de la dépendance chez le sujet ayant déjà expérimenté le produit. On parle de prévention de la dépendance et des risques liés à une consommation avérée. Le mal est donc déjà dans le corps mais on ne voit pas encore les symptômes.

- La prévention tertiaire : consiste dans le traitement et la réinsertion sociale. Appliquée lorsque la personne est malade, mais en rémission et les symptômes sont stabilisés. Le traitement est là pour éviter la potentielle rechute et c’est pour cela que certains considèrent ce niveau de prévention comme de la prévention de la rechute.



19/12/2014
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