Cours de psychologie

Neurobiologie des troubles mentaux - généralités

Neurobiologie des Troubles Mentaux - Généralités

 

 

C'est la neurobiologie des troubles mentaux, dans ce cours seront abordés notamment les troubles psychotiques et les troubles post-traumatiques.

 

La physiologie c'est le fonctionnement normal d'un organe, par exemple, ou de l'organisme. Plus précisément, la physiopathologie est le fonctionnement anormal : dès que la physiologie présente des anomalies on parle de physiopathologie. Les notions de physiopathologie en rapport avec les troubles mentaux concernent les dysfonctionnements en rapport avec ces pathologies, notamment au niveau cérébral.

 

Sur le plan historique, ces pathologies neurologiques cérébrales et plus généralement le fonctionnement du cerveau ont fait l'objet d'études très tardivement. Le cerveau a longtemps été considéré comme un organe permettant le réchauffement du sang. En remontant plus loin encore, le cœur était considéré comme l'organe au centre des processus au cours de l'antiquité, le cerveau était alors complètement mis de coté.

Pour les premières avancées au niveau du fonctionnement du cerveau, il faudra attendre les travaux de Broca et le cas de Phineas Gage. Progressivement, avec l'évolution des sciences, de la médecine et des technologies va apparaitre la neurologie. Au départ, cette discipline se basait sur les autopsies. Petit à petit elle s'est tournée vers les nouvelles technologies, et permet d'observer le cerveau des patients de leur vivant.

La psychiatrie est le dernier domaine de la médecine. Avant l'apparition de ces approches, les maladies mentales étaient considérées comme des manifestations de l'occupation du corps du patient par un esprit malin. On arrive au fur et à mesure à des hôpitaux psychiatrique, au départ considérés comme des rejets de la société qu'on ne peut pas guérir si ce n'est par la punition. Pinel a été lé précurseur de la révolte vis à vis de la prise en charge des personnes mentalement déficientes. Ce mouvement s'est répandu dans le monde entier et il a donné lieu à la psychiatrie qu'on connait de nos jours.

La neurologie a permis de grandes avancées au niveau des connaissances, qui ont aussi un impact sur la psychiatrie. Cette dernière se base sur des symptômes exprimés de manière subjective, sans que ce soit vérifié par des examens qui certifient la présence de quelque chose de palpable.

 

Aujourd'hui on se rend compte que les maladies mentales touchent principalement un seul organe : le cerveau. Il y a deux aspects à prendre en compte : le versant physiopathologique et la symptomatologie. Pour ce dernier aspect, les personnes qui souffrent de la maladie de Parkinson peuvent présenter des troubles dépressifs. Cet exemple montre qu'on ne peut pas exclure les troubles mentaux des pathologies neurologiques. En ce qui concerne la physiopathologie, avec l'avancée des technologies, on peut observer les causes cérébrales. Une des caractéristiques, la plus importante, des pathologies neurologiques c'est la lésion. On considérait que les maladies neurologiques cérébrales sont issues d'une lésion quelque part dans le cerveau. C'est le cas des maladies neuro-dégénératives et notamment de certaines maladies mentales : la dépression, les troubles psychotique, etc., sont issus de lésions situées à différents niveaux du cerveau.

 

Il a été constaté que la psychothérapie a un impact physiologique au niveau du cerveau : par l'échange qui se met en place entre le patient et le clinicien on voit des améliorations au niveau des lésions cérébrales, causes de la pathologie.

 

Plan du cours :

I. Notions de physiopathologie :

1. Maladies mentales et maladies neurologiques cérébrales :

a. Distinction physiopathologique et limites.

b. Classification et causes des troubles mentaux.

2. Types d’altérations liées aux troubles mentaux :

a. Altérations chimiques.

b. Altérations anatomiques et fonctionnelles.

II. Notions de traitements biologiques :

1. Traitements médicamenteux :

a. Psycholeptiques.

b. Psychoanaleptiques.

2. Traitements non médicamenteux :

a. Approches non invasives.

b. Approches invasives.

3. Biomarqueurs et préventions :

a. Biomarqueurs.

b. Préventions.

 

 

I. Notions de physiopathologie.

 

 

1. Maladies mentales et maladies neurologiques cérébrales :

 

a. Distinction physiopathologique et limites :

 

L’étude scientifique du cerveau et de sa relation avec les comportements complexes a commencé avec Gall au début du 19ème siècle.

Les études anatomiques sur l’aphasie de Broca (1861) et sur celle de Wernicke (1874) ont apporté des preuves poussant un certain nombre de scientifiques à accepter l’idée selon laquelle le cerveau constitue le siège de nos capacités intellectuelles ainsi que le site potentiel de problèmes de santé mentale.

Au cours de la deuxième moitié du 19ème siècle, plusieurs autres spécialistes des maladies du cerveau vont se distinguer, dont Meynert, Liepmann, Pick, Oppenheim, Charcot, Korsakoff, VonMonakow, Babinski, Janet, Freud, Jackson, Bleuler, Kraepelin, Bonhoeffer et Alzheimer. Tous étaient considérés comme des neuropsychiatres, c’est-à-dire s’intéressant à la fois à la neurologie et à la psychiatrie.

Dans les années 1930, de nombreux syndromes neurologiques sont cliniquement définis et leurs bases physiopathologiques identifiées.

Dans les années qui vont suivre, l’examen neurologique élémentaire s’affine grâce à des constatations objectives, cohérentes et reproductibles.

Les tests diagnostiques tels que l’analyse du LCR et l’utilisation de l’EEG se développent.

Cependant, ces développements, aussi importants qu’ils aient été, vont malheureusement renforcer la dichotomie artificielle « esprit/cerveau ». Selon cette dichotomie, les maladies d’ordre neurologique (maladies du cerveau) sont des pathologies résultant des atteintes anatomiques identifiables, alors que les maladies d’ordre psychiatrique (maladies de l’esprit) sont des pathologies idiopathiques fonctionnelles (sans cause anatomique réelle).

La psychiatrie se focalise, pour beaucoup de pathologies, sur les symptômes dits subjectifs (description du patient) car difficilement vérifiables par des tests de laboratoire ou des examens post-mortem.

Néanmoins, cette dichotomie « esprit/cerveau » a été combattue par un petit groupe au sein de la communauté des psychiatres. Ce petit groupe, qui a contesté l’idée des maladies psychiatriques sans physiopathologie cérébrale, a largement contribué au développement des fondements scientifiques de nos connaissances actuelles sur les altérations neurochimiques, neuro-anatomiques et neurophysiologiques, et sur la psychopharmacologie. C’est ainsi que les agents thérapeutiques pour les troubles psychotiques, affectifs et anxieux ont commencé à émerger dans les années 1950.

 

Ces troubles concernent le même organe : le cerveau. Cependant, malgré ces progrès la dichotomie persiste encore entre les maladies dites neurologiques cérébrales et les maladies mentales. La base fondamentale de cette distinction c’est la lésion : quand quelqu’un souffre d’un trouble neurologique cérébral il y a forcément une lésion au niveau d’une zone du cerveau (ex : la maladie de Parkinson et les traumas crâniens). Ces troubles sont considérés comme des désordres relatifs aux lésions du tissu nerveux. Or, quand on parle de troubles mentaux, la notion de lésion n’est pas évoquée, (ex : schizophrénie et dépression), on parlera plutôt de perturbation au niveau des molécules : elles sont soit en trop faible soit en trop grande quantité. C’est à partir de ce constat qu’on va fabriquer des médicaments qui vont soit augmenter soit diminuer la quantité de ces molécules dans le sang.

Cependant, les frontières entre les maladies dites mentales et les maladies dites neurologiques cérébrales, ne sont pas aussi nettes, aussi bien sur le plan symptomatologique que sur le plan physiopathologique. Dans les troubles neurologiques on trouve aussi un dysfonctionnement des molécules permettant le fonctionnement de la fonction touchée. Ces perturbations moléculaires ne sont donc pas uniquement spécifiques aux troubles mentaux. Il en est de même pour les lésions : elles sont retrouvées aussi dans le cas de certains troubles mentaux, comme la schizophrénie, l’autisme, etc. La frontière est donc floue entre maladie mentale et neurologique, d’autant plus qu’on retrouve des troubles mentaux dans le cas de troubles neurologiques cérébraux et inversement.

Ex : sur le plan symptomatologique, des patients souffrant d’une maladie neurologique (cas de la maladie de Parkinson ou d’une congestion cérébrale) peuvent être dépressifs (donc présenter un trouble mental).

Ex : sur le plan physiopathologique, des morts neuronales (une caractéristique de maladies neurologiques) sont également associées à certains troubles mentaux (cas du trouble dépressif et du trouble psychotique).

 

b. Classification et causes des troubles mentaux :

 

Classification :

- Les troubles dépressifs et de l’humeur :

+ Les troubles dépressifs : sentiments de désespoir, de tristesse, morosité, pensées morbides.

+ Les troubles bipolaires : alternance entre euphorie ou manie, et dépression.

- Les troubles anxieux :

+ Le trouble panique avec ou sans agoraphobie (peur de la foule).

+ Le trouble de l’anxiété généralisé.

+ La phobie sociale : peur des autres.

+ Les phobies spécifiques (ex : peur des araignées…).

+ Le trouble obsessionnel compulsif.

+ Le syndrome de stress post-traumatique.

- Les troubles somatoformes : symptômes somatiques non expliqués par une pathologie organique :

+ Hypocondrie : peur de contracter une maladie ; plainte de symptômes mal définis, comme douleur et fatigue.

+ Le trouble somatisation : liste interminable de plaintes somatiques qu’aucun examen physique ne permet d’accréditer.

- Les troubles dissociatifs :

+ Le trouble de dépersonnalisation (ex : se tenir debout derrière soi-même).

+ L’amnésie dissociative : oubli ciblé ou généralisé.

+ La fugue dissociative : départ inexpliqué.

- Les troubles de l’alimentation :

+ La boulimie : frénésie alimentaire incontrôlable.

+ L’anorexie mentale : peur morbide de prendre du poids.

+ L’hyperphagie boulimique (ex : crise d’hyperphagie suite à un régime).

- Les troubles de la personnalité :

+ Le trouble de la personnalité paranoïaque (ex : excessivement méfiant).

+ Le trouble de la personnalité antisociale (ex : manipulation, manque d’empathie, non soumission aux normes sociales).

+ Le trouble de la personnalité narcissique : très haute opinion de soi-même.

+ Le trouble de la personnalité évitante (ex : faible estime de soi, peur du rejet, évitement de la relation à l’autre).

+ Le trouble borderline (ex : se sentir inutile, risque de se donner la mort).

+ Le trouble de la personnalité dépendante : crainte irrationnelle de l’abandon.

+ Le trouble histrionique : comportement théâtral.

- Les troubles psychotiques :

+ La schizophrénie.

+ Le trouble schizophréniforme : apparition passagère des symptômes de la schizophrénie.

+ Le trouble schizo-affectif : schizophrénie et trouble de l’humeur.

- Les troubles développementaux :

+ Le trouble de déficit de l’attention/hyperactivité.

+ Le trouble de l’apprentissage.

+ Le trouble autistique.

+ Le retard mental.

- Les troubles du comportement sexuel :

+ Le trouble de l’identité sexuelle.

+ La paraphilie (ex : voyeurisme, exhibitionnisme, sadisme, masochisme, inceste, pédophilie).

- Les troubles liés à une substance :

+ Le trouble lié aux tranquillisants (ex : alcool, valium, halcion).

+ Le trouble lié aux stimulants (ex : amphétamines, cocaïne).

+ Le trouble lié aux opiacés (ex : héroïne, opium).

+ Le trouble lié aux hallucinogènes (ex : marijuana, LSD).

 

Quelles sont les altérations que l'on va rencontrer dans le cadre spécifique des troubles mentaux ? Qu'est-ce qui est à l'origine de ces troubles ?

Les troubles mentaux peuvent être causés par de multiples facteurs et sources, avec une prévalence des déficits de l’enfance.

On distingue différentes causes des troubles mentaux :

- En premier lieux, il y a la génétique : les gènes ont un effet prépondérant sur l'apparition de ces pathologies. Cependant, il s'agit souvent d'un facteur de risque, dans lequel les probabilités d'avoir la maladie sont très faibles.

- Les événements environnementaux, notamment au cours de la grossesse et de la naissance.

- Les traumatismes crâniens peuvent accroitre le risque de développer certains types de troubles.

- Les infections virales et les substances médicamenteuses, peuvent aussi causer des troubles, le plus souvent au cours du développement de l'enfant.

- Les facteurs sociaux et les événements de vie (ex : chômage, inégalités socioéconomiques) sont considérés comme facteurs déclencheurs de ces troubles, et ont un impact plus sur l'adulte.

 

2. Types d’altérations liées aux troubles mentaux :

 

Il existe plusieurs types d'altérations, desquelles on en retiendra trois :

- Altérations anatomiques : on peut voir au niveau anatomique des altérations au niveau des structures. On ne s'intéresse qu'à un critère dans ce type d'altération, à savoir la dimension de la zone. Il peut s'agir aussi bien d'une diminution mais aussi d'une augmentation du volume.

- Altérations chimiques : concernent les neurotransmetteurs, les neuro-hormones et les neuro-modulateurs. Les premiers sont les molécules qui assurent la transmission des influx nerveux. Les neuro-modulateurs sont des molécules qui viennent moduler cette transmission, en la rendant plus ou moins efficace. Les tranquillisants sont des molécules inhibant le fonctionnement du cerveau. Il faut faire la distinction entre neuro-hormones et neurotransmetteurs, sachant qu'il y a des neuro-hormones qui sont des neurotransmetteurs, les premières se diffusent dans le sang alors que les dernières passent par les synapses.

- Altérations fonctionnelles : il se peut qu'une structure dans le cerveau ne soit pas lésée, cependant il y a bien quelque chose qui relève d'une pathologie.

 

Avec ces découvertes il y a un développement des approches pharmacologiques des maladies mentales : il n'est plus question de soigner avec des infusions mais bien avec des molécules. Jusque dans les années 1950, les maisons pharmaceutiques ne s'intéressaient pas aux maladies mentales. Ce n'est qu'autour de ces années-là que l'intérêt pour la prise en charge médicamenteuse de ces pathologies s'est éveillé, notamment pour une question financière.

 

La pathologie mentale a longtemps été considérée comme une altération des substrats chimiques dans le cerveau. Il s'est cependant posé la question de comment quantifier ces altérations. Pour cela, on fait des analyses de sang, du liquide céphalo-rachidien, des urines... On utilise aussi l'autopsie, notamment pour comparer les cas de suicides et de suicides ratés, et les neuro-imageries. En ce qui concerne les suicides, il a été constaté que les personnes qui privilégient les suicides violents ont au taux élevé de vasopressine.

 

La volumétrie est une technique utilisée pour quantifier le volume des structures dans le cerveau. L'outil utilisé pour cette procédure c'est la neuro-imagerie. Cela permet de constater des diminutions du volume de l'hippocampe, notamment dans les cas de dépression et de schizophrénie.

La neuro-imagerie permet aussi d'identifier les altérations fonctionnelles notamment via l'observation des variations dans l'activité cérébrale.

 

La prévention, par le biais de la psychothérapie, s'applique non seulement avant l'apparition des symptômes mais aussi en période de rémission. Cependant, cela ne permet pas de prévenir une rechute, d'où l'utilité de poursuivre le suivi préventif même après la disparition de la maladie.

 

a. Altérations chimiques :

 

Une des questions que l’on se pose est de savoir comment on peut se rendre compte qu’il y a des altérations chimiques au niveau cérébral. Pour chaque type de pathologie on peut arriver à dresser une liste de savoir quelles sont les altérations chimiques dans le cerveau.

 

Le cerveau compte plusieurs sortes de molécules, appelées neurotransmetteurs, neuro-modulateurs et neuro-hormones, qui constituent le support chimique des interactions entre les cellules du tissus nerveux :

- Neurotransmetteurs : appelés également neuromédiateurs, sont généralement libérés par les neurones présynatiques pour agir sur les neurones postsynaptiques. Ils contribuent au transfert ou au blocage du transfert de l’influx nerveux entre neurones. Ils sont dits excitateurs dans le premier cas et inhibiteurs dans le second cas.

- Neuro-modulateurs : molécules qui ont pour rôle de moduler la libération des neurotransmetteurs ou la sensibilité des récepteurs des récepteurs. Les neuro-modulateurs exercent leur action soit au niveau présynaptique (libération du neurotransmetteur), soit au niveau postsynaptique (en modifiant l’excitabilité de l’élément postsynaptique).

Neuro-hormones : molécules qui peuvent avoir soit une action locale ou agir sur des sites éloignés en empruntant la circulation sanguine.

 

Tableaux synthétisant les différences entre neurotransmetteur et neuromodulateur :

 

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Les grandes familles de neuromédiateurs connus :

 

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Pour assurer une activité mentale normale ou optimale, une certaine quantité de ces molécules doit être disponible au niveau des sites d’action. C’est le déséquilibre dans cette disponibilité, impliquant plusieurs types moléculaires, qui causerait les symptômes des troubles mentaux.

 

Quantification des altérations chimiques, plusieurs moyens sont utilisés :

- Les altérations chimiques sont quantifiables au niveau central, dans le LCR (ponction lombaire), et au niveau périphérique, dans le sang (taux plasmatique), la salive et les urines, selon les métabolites.

- La neuroimagerie permet d’apporter des informations sur la densité des récepteurs de certains neurotransmetteurs. Ex : le PET-Scan et le SPECT permettent d’étudier la distribution cérébrale d’un marqueur radioactif (dit radiotraceur ou radioligand) administré par voie intraveineuse. Ce marqueur se fixe soit sur les récepteurs d’un neurotransmetteur, soit sur les transporteurs présynaptiques qui assurent sa recapture :

+ Modèle d’occupation des récepteurs pour les études en PET-Scan et en SPECT (Thomasson et Ollat, Neuropsychiatrie : tendances et débats, 2001) : on quantifie les taux d’occupation des sites du neurotransmetteur par le calcul de son « Binding Potential » (BP). Quand BP est élevé, la concentration synaptique du neurotransmetteur est diminuée, quand BP est bas, la concentration synaptique du neurotransmetteur est élevée.

 

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+ La TEP (cocaïne) montre ici une baisse du transporteur de dopamine dans le striatum des adultes TDAH (Volkov et al., Neuroimage, 2007).

 

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- Des analyses post-mortem renseignent aussi sur les niveaux de certains neuromédiateurs.

 

b. Altérations anatomiques et fonctionnelles :

 

On commence à rejoindre les troubles neurologiques avec les lésions.

Avant l’arrivée de la neuroimagerie, l’examen des altérations anatomiques, de type lésionnel, était souvent effectué après le décès du patient souffrant du trouble mental.

 

La neuroimagerie permet non seulement de révéler des zones portant des lésions, mais également des changements de volume (atrophie). On parle de technique de volumétrie. Ici il n’est pas question de quantités de molécules mais plutôt de volume. La baisse du volume cérébral est causée par la mort neuronale. La quantification de l’atrophie peut être réalisée via la mesure du volume de structures de substance grise ou encore la mesure de l’épaisseur de portions du cortex. On peut ainsi obtenir des mesures volumétriques globales (cerveau, ventricules), mais aussi des lobes (atrophie lobaire) et des structures (hippocampes, amygdales, gyri). La volumétrie d’une structure peut se faire soit de façon manuelle, en traçant les contours de la structure, soit avec la méthode automatique de segmentation.

 

Segmentation automatique de l’hippocampe (en rouge) et de l’amygdale (en vert). Le logiciel permet la reconstruction tridimensionnelle des structures et le calcul de leur volume (Colliot et al., Psychiatr Sci Hum Neurosci, 2008) :

 

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Le fonctionnement du cerveau va dépendre des neuromodulateurs et des neurotransmetteurs. Si sur le plan anatomique la structure est affectée alors son fonctionnement le sera aussi. On parle donc de modification sur le plan fonctionnel lorsqu’une structure présente plus ou moins d’activité que d’habitude. Le moyen le plus courant pour observer ces modulations est l’IRMf, qui nous donne des informations sur le plan fonctionnel et non anatomique comme l’IRM.

Les deux techniques souvent utilisées en neuroimagerie sont l’IRMf et la SPECT. Ces techniques permettent de voir le cerveau au cours de son fonctionnement lors de l’exécution de diverses tâches (émotionnelles, cognitives, sensorielles, motrices).

La spectroscopie par résonance magnétique fournit des informations sur les métabolites du cerveau.

La TEP au FDG permet une mesure de la consommation régionale de glucose qui est un reflet du métabolisme neuronal.

On peut aussi ajouter la NIRS qui rend compte des activations des structures peu profondes (comme les régions dorsales du cortex préfrontal).

 

 

II. Notions de traitements biologiques.

 

 

Il s’agit de traitements qui ont pour base nos connaissances en biologie. Les traitements non biologiques, se basent plutôt sur les connaissances basées essentiellement sur la psychologie.

 

La démarche scientifique actuelle n’est pas la même que celle que lorsqu’elle a été initiée dans les années 1960. A l’époque on donnait un médicament pour soigner une maladie mentale, sans connaitre la physiopathologie de cette maladie. De nos jours, c’est à partir des connaissances physiopathologiques dont on dispose que l’on va développer des médicaments. Dans les années 1960, les médicaments permettaient de comprendre la physiopathologie. En termes de mécanismes, lorsqu’on prenait le médicament, il y avait une impossibilité d’expliquer ce qui se passe une fois que le médicament a passé les récepteurs. Or tout médicament vise les récepteurs, et à l’époque ils ne savaient pas expliquer ce qui se passait à l’intérieur de la cellule après la fixation de la molécule sur le récepteur. Actuellement, le questionnement persiste sur ce qui se déroule dans la cellule après la prise du médicament.

Les médicaments sont donc apparus avant les études sur la physiopathologie. Les médicaments, pour les troubles mentaux, font partie des traitements contenant des molécules qui interagissent avec des récepteurs au niveau du cerveau. Ce groupe de médicaments porte le nom de psychotrope : ce sont toutes les molécules interagissant au niveau du cerveau. On en distingue trois en particulier : les psycholeptiques, les psychoanaleptiques et enfin les psychodysleptiques.

 

De façon historique, tous ces psychotropes étaient utilisés pour les traitements des maladies mentales. Progressivement les psychodysleptiques ont été écartés. Ces derniers avaient pour but de perturber le fonctionnement cérébral. Ils sont mis de coté à cause des molécules illicites qui les composent et parce qu’ils perturbent l’activité cérébrale. Cependant on commence à s’y réintéresser pour traiter les maladies mentales. Ex : la morphine et le cannabis peuvent être utilisés pour soigner les maladies mentales.

 

1. Traitements médicamenteux :

 

Lorsqu’on a à faire à une molécule on doit se poser trois questions :

- Indication : quelle est la raison pour laquelle on utilise telle ou telle molécule, quelle est la symptomatologie associée ?

- Mode d’action.

- Effets indésirables.

Les traitements peuvent être composées à la fois des psycholeptiques mais aussi par les psychoanaleptiques. C’est toujours le problème avec les classifications : on fait face à des frontières qui ne sont pas si définies que ça.

 

a. Psycholeptiques :

 

Il s’agit de médicaments ralentissant l’activité cérébrale. Les psycholeptiques ont donc une activité inhibitrice.

Les psycholeptiques sont divisés en sous-classes :

- Hypnotiques.

- Tranquillisants ou anxiolytiques.

- Neuroleptiques.

- Régulateurs de l’humeur.

 

Hypnotiques :

 

De manière générale on parle de somnifères. Il s’agit d’une classe de médicaments ayant la propriété d’induire le sommeil (médicaments utilisés pour traiter les insomnies). Le problème est que dans la plupart des troubles psychiatriques il y a des troubles du sommeil. Il arrive même que dans certains cas le patient aille consulter son généraliste pour des problèmes de sommeil sans savoir s’il y a une pathologie mentale sous-jacente. On constate d’ailleurs, à partir d’études sur le comportement animal, que si on soigne les troubles du sommeil on traite aussi les pathologies mentales sous-jacentes. Il faut donc noter que l’insomnie n’est pas une maladie, mais un symptôme qui peut être chronique ou ponctuelle.

Les troubles du sommeil sont un motif fréquent de plainte psychiatrique. Ces troubles comprennent souvent :

- La difficulté d’endormissement (délai de plus de 30minutes).

- Le sommeil entrecoupé de réveils.

- Le sommeil non réparateur.

Pour comprendre la pharmacologie des hypnotiques, quelques notions sur le sommeil sont utiles. Le sommeil normal se compose d’une succession de 4 à 5 cycles de 90minutes environ, chacun composé de 3 phases :

 

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- Les différentes formes d’insomnies (difficulté d’endormissement, sommeil inefficace, éveils répétés, éveil précoce) touchent donc le déroulement de ces phases. Cependant, l’insomnie n’est pas une maladie mais un symptôme aux contours très variables dans ses formes et dans le temps. Elle peut être occasionnelle, transitoire ou chronique.

De nombreux facteurs peuvent occasionner une insomnie :

- Facteurs psychophysiologiques (tel que comportement négatif vis-à-vis du sommeil).

- Facteurs psychiatriques : anxiété, dépression, schizophrénie.

- Facteurs organiques : la douleur est le plus fréquent.

- Facteurs liés à l’usage des psychotropes : médicaments et alcool.

- Facteurs environnementaux : facteurs climatiques, bruit, lumière, altitude.

- Perturbation du rythme circadien : horaires irréguliers du sommeil.

 

Des molécules qui sont utilisées soi-disant pour des troubles psychiatriques seront aussi utilisées comme des traitements pour des troubles neurologiques cérébraux.

Les hypnotiques peuvent être classés en 4 catégories de molécules :

- Les benzodiazépines (Estazolam, Nitrazepam, Tetrazepam).

- Les médicaments apparentés aux benzodiazépines (Zaleplon, Zolpidem, Zopiclone).

- Les antihistaminiques H1 (Phenydramine, Prometazine, Doxylamine).

- Les molécules diverses, extraites de plantes (extrait de valériane, aubépine, tilleul, passiflore, gui…).

→ Toutes ces catégories moléculaires ont un point commun : leur mode d’action. Ces molécules agissent essentiellement par l’intermédiaire du GABA, qui exerce un effet inhibiteur sur le cerveau. Les hypnotiques renforcent l’effet de GABA.

 

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- Les ¾ de ces molécules appartiennent à la catégorie des benzodiazépines.

- Les barbituriques (Gardenal, Alepsal) sont de moins en moins utilisés à cause de leur toxicité.

 

Les effets des hypnotiques sur le sommeil comprennent :

- La diminution de la latence du sommeil.

- La diminution du nombre de réveils.

- L’augmentation de la durée totale du sommeil (surtout si le sommeil habituel est court).

Par rapport à l’organisation du sommeil, on peut noter :

- Une augmentation ou une diminution du stade I.

- Une augmentation du stade II aux dépends du stade III et stade IV surtout qui peut être absent.

- Une augmentation de la latence d’apparition et une diminution de la durée totale du sommeil paradoxal.

 

Quelques remarques supplémentaires sur les effets bénéfiques des hypnotiques :

- La pharmacocinétique (examen du devenir du médicament dans l’organisme) permet de distinguer les benzodiazépines hypnotiques (élimination rapide) des benzodiazépines anxiolytiques (élimination lente).

- Les hypnotiques comme le diazépam (Valium) et le clonazépam (Rivotril) sont aussi utilisés comme anticonvulsivants.

- Les propriétés myorelaxantes des benzodiazépines n’apparaissent qu’à des doses élevées sauf pour le tétrazépam (Myolastan).

 

Les effets secondaires peuvent comprendre :

- L’altération de la vigilance.

- Des troubles de la mémoire (mémoire à court terme en particulier).

- L’augmentation de la durée totale du sommeil (surtout si le sommeil habituel est court).

- L’augmentation du ronflement et du risque d’apnée obstructive du sommeil.

- La dépression respiratoire (à cause de l’effet myorelaxant).

- La dépendance physique et psychique.

- Le risque accru de survenu de cancer (dont le cancer de la peau).

- Le risque de décès (Zolpidem, Temazepam, Zaleplon).

→ Contrairement aux barbituriques, le surdosage des benzodiazépines seules ne met pas en danger la vie du patient, il justifie néanmoins une hospitalisation en réanimation.

 

Tranquillisants ou anxiolytiques :

 

Les tranquillisants ou anxiolytiques sont des médicaments utilisés contre l’anxiété, l’hyperémotivité, et les situations de stress. Ils comprennent plusieurs catégories de molécules :

- Les benzodiazépines (Valium, Tranxene, Temesta).

- Les carbamates (Equanil).

- Les pipérazines (Atarax).

- Les molécules diverses (Buspar).

→ Ces différentes catégories de molécules possèdent des propriétés communes : anxiolyse, relaxation musculaire, action anticonvulsivante.

→ Les plus utilisés sont les benzodiazépines.

 

Les benzodiazépines se fixent au niveau des récepteurs spécifiques du GABA (acide gamma-aminobutyrique), ce qui explique les propriétés myorelaxantes et anticonvulsivantes de ces médicaments.

- Les effets anxiolytiques et hypnotiques des benzodiazépines dépendent plutôt d’une action sur les catécholamines et la sérotonine.

- L’anxiété et la dépression ont longtemps été considérées comme des entités distinctes (en clinique et en neurobiologie). Les observations indiquant, d’une part, que les déprimés sont très souvent anxieux, et, d’autre part, que les antidépresseurs ont un effet anxiolytique, ont conduit à repenser cette distinction classique. De plus, certains antidépresseurs, dont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, présentent un effet anxiolytique. D’une façon générale, ce sont les antidépresseurs ayant une action sérotoninergique qui sont les meilleurs anxiolytiques (alors que les antidépresseurs à mécanisme noradrénergique peuvent parfois aggraver l’anxiété).

- Ex : effet bénéfique d’un tranquillisant, le gabitril (tiagabine), sur un trouble anxieux, le trouble de stress post-traumatique.

 

Les effets indésirables les plus fréquents avec les tranquillisants sont la sédation (hypotension et apnée sont les complications de la sédation) et les troubles de l’attention. Ces effets sont souvent rencontrés chez la personne âgée. Les effets indésirables sont potentialisés par l’administration concomitante d’alcool ou d’autres sédatifs centraux.

- La prise au long court d’anxiolytique doit demeurer exceptionnelle, la durée de prescription est limitée à 12 semaines.

- Peut-on utiliser les anxiolytiques chez l’enfant ? Ce sont les substances les plus prescrites chez l’enfant (souvent abusivement). Normalement, il ne devrait s’agir que de prescription très ponctuelle dans certains syndromes :

+ Phobie scolaire.

+ Angoisse de séparation.

+ Crises de colère.

+ Conduites agressives.

 

Neuroleptiques :

 

La découverte des neuroleptiques s’est faite indépendamment de la découverte des processus psychotiques. En 1952, découverte de ce que l’on appelle aujourd’hui « l’effet neuroleptique ». L’histoire des neuroleptiques se confond avec celle de deux médicaments : la chlorpromazine (Largatil) et la réserpine (Serpasil) sont les prototypes historiques et les chefs de file des traitements neuroleptiques. Ces deux substances sont testées pour la première fois dans des indications psychiatriques par le professeur Jean Delay à l’hôpital Sainte Anne (Paris). Jean Delay note que :

- Les patients délirants, agités ou agressifs, qui hurlaient et gesticulaient, sont calmés et plongés dans une sorte de torpeur tranquille, sans somnolences excessives.

- L’utilisation de ces médicaments provoque une espèce d’indifférence vigile, de neutralité affective et de ralentissements psychomoteurs tout à fait nouveaux.

 

Les effets bénéfiques des neuroleptiques concernent la réduction des états psychotiques aigus ou chroniques. Les neuroleptiques n’entraînent pas de dépendance psychique.

 

Lorsqu’on prend un neuroleptique on a un effet neuroleptique et un effet neurologique. Ce qui est secondaire c’est l’effet neurologique. Les neuroleptiques sont des antagonistes D2, ce qui veut dire que les neuroleptiques vont occuper les récepteurs D2 naturellement. Le mécanisme d’action classique des neuroleptiques est le blocage des récepteurs D2 postsynaptiques. La cellule va par la suite se rendre compte qu’entre 80 et 100% de ses récepteurs ne sont plus actifs. En réponse, la cellule va en créer plus et c’est ce qui va créer des problèmes. L’effet thérapeutique dans les psychoses résulte principalement du blocage au niveau de la voie mésolimbique, prévenant les symptômes positifs.

 

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Voies dopaminergiques et effets des neuroleptiques :

- Les corps cellulaires des neurones dopaminergiques sont essentiellement situés dans le tronc cérébral, au niveau du mésencéphale, et, accessoirement dans l’hypothalamus.

- L’action antagoniste des neuroleptiques s’exerce par l’intermédiaire de 4 voies dopaminergiques, avec pour conséquence leurs effets thérapeutiques, mais aussi indésirables.

- Voies dopaminergiques :

+ Voie nigrostriée :

. L’action des NL sur cette voie peut entraîner des symptômes extrapyramidaux.

. Ces symptômes apparaissent lorsque le taux d’occupation des récepteurs de type D2 striataux dépasse 80% (Nyberg et al, 1998).

. Les NLSG provoquent moins de symptômes extrapyramidaux que les NLPG. Cette meilleure tolérance pourrait être due à une action 5-HT2 entraînant une libération de dopamine et une diminution du taux d’occupation des récepteurs D2 par les neuroleptiques.

+ Voie mésolimbique :

. Elle permet d’associer les actions aux conséquences (apprentissage). Elle intervient dans les activités hédoniques en renforçant positivement les comportements apportant du plaisir. Elle intervient dans la régulation de la vie émotionnelle et dans le contrôle de la motivation.

. Sa stimulation électrique ou chimique chez l’animal augmente le renforcement, alors que sa destruction perturbe la recherche de nourriture ou d’eau et réduit le renforcement induit par la prise de drogue (cocaïne…).

. Son fonctionnement excessif chez l’être humain pourrait entraîner des associations inadéquates entre les intentions du sujet et des évènements extérieurs (Kapur) : certaines perceptions ou certaines représentations prendraient une importance anormale pour le sujet. Ce trouble entraînerait des pensées et percepts inappropriés.

. L’action des neuroleptiques sur cette voie sous-tend leurs effets thérapeutiques en s’opposant à l’hyperdopaminergie sous-corticale.

+ Voie mésocorticale :

. Elle favorise les performances du lobe préfrontal, c’est-à-dire tout ce qui concerne la planification des actions et le déclenchement des actions volontaires. Elle est nécessaire, plus généralement, à certaines activités mnésiques, ainsi qu’aux processus attentionnels.

. Chez les primates non humains, la diminution du tonus dopaminergique au niveau frontal s’accompagne d’une baisse des performances dans les tâches stratégiques. Chez les schizophrènes, une hypoactivité à ce niveau pourrait sous-tendre les symptômes négatifs, les déficits attentionnels et exécutifs.

. Les NLPG pourraient aggraver cet hypofonctionnement.

. L’effet antagoniste des récepteurs 5HT2 de certains NLSG atténuerait l’antagonisme des récepteurs D2 striataux et préviendrait l’apparition d’effets indésirables neurologiques, voire atténuerait un déficit primaire en dopamine au niveau préfrontal.

 + Voies tubéro-infundibulaires :

. L’effet des neuroleptiques sur cette voie entraine une diminution de l’effet inhibiteur sur la sécrétion de prolactine normalement exercée par la dopamine au niveau de l’hypophyse.

. Cet effet peut donc conduire à l’apparition d’une hyperprolactinémie, avec pour conséquences possibles une aménorrhée galactorrhée chez la femme ou une impuissance chez l’homme.

. Les effets antagonistes 5-HT2 des neuroleptiques de seconde génération s’opposeraient en partie aux effets antagonistes D2 sur les cellules galactophores.

. L’activité agoniste partielle de l’aripriprazole inhiberait la libération de prolactine.

 

Actions sur d’autres récepteurs :

- L’action antagoniste D2 est commune à tous les NL, qu’ils soient de première ou de deuxième génération.

- A côté de l’effet sur ces récepteurs, crédité à la fois des propriétés thérapeutiques et de certains effets indésirables, chaque NL possède un profil d’action spécifique sur certains autres récepteurs cérébraux :

+ D’autres récepteurs dopaminergiques.

+ Des récepteurs de la sérotonine.

+ Des récepteurs de l’acétylcholine.

+ Des récepteurs de la noradrénaline.

+ Des récepteurs de l’histamine.

 

Les récepteurs D1 et D2 :

- Famille des D1 (comprenant les D1 et les D5), qui sont couplés positivement à l’adénylate-cyclase et qui aboutissent à la production d’AMPc.

- Famille des D2 (comprenant les D2, D3 et D4), qui sont couplés négativement à l’adénylate-cyclase et qui diminuent la production d’AMPc.

- Corrélations entre l’efficacité clinique et la liaison aux récepteurs dopaminergiques :

+ Récepteurs D1, pas de corrélation.

+ Récepteurs D2, bonne corrélation.

 

Rôle et répartition des récepteurs D1-2-3-4-5 dans le cerveau :

- Les D1 sont post-synaptiques et présents dans tout le cerveau. Ils interagissent avec les D2, en facilitant leur stimulation. Ils jouent un rôle dans la motricité et la mémoire de travail. Leur contribution à l’action antipsychotique des NL n’est pas prouvée (les antagonistes D1 sélectifs n’ont en effet pas d’activité antipsychotique). Leur implication dans la survenue des dyskinésies a été soulevée (l’antagonisme D1 permettrait une meilleure tolérance neurologique).

- Les D2 sont essentiellement présents dans le striatum et le noyau accumbens (presque inexistants au niveau préfrontal). Les récepteurs D2 existent au niveau des corps cellulaires et aux niveaux pré et postsynaptique.

- Les D3 sont présents dans les régions recevant des afférences des noyaux accumbens et de la strie terminale. Ils interviennent dans les interactions fonctionnelles entre D1 et D2, leur rôle dépendant du niveau d’activité du système dopaminergique. Il n’existe pas de ligand spécifique des D3, mais les benzamides agissent à la fois sur les D2 et les D3 (l’affinité de l’amisulpride pour les D3 est deux fois plus élevée que pour les D2).

- Les D4 sont présents dans les aires limbiques et striatales. Les antagonistes D4 (ou D3) sélectifs n’ont pas montré d’efficacité antipsychotique.

- Les D5 sont présents dans les régions limbiques. Leur rôle n’est pas clair.

 

Bases pharmacologiques des effets indésirables :

La plupart des neuroleptiques classiques bloquent également :

- Les récepteurs muscariniques M1.

- Les récepteurs adrénergiques α1.

- Les récepteurs de l’histamine H1.

L’activité des divers neuroleptiques classiques disponibles sur les récepteurs muscariniques M1, adrénergiques α1 et de l’histamine H1 varie d’un composé à l’autre. Ex : la chlopromazine présente une haute affinité pour ces trois récepteurs et entraîne de nombreux effets secondaires, alors que l’halopéridol est dépourvu de composantes antagonistes M1 et H1 et présente des effets secondaires différents.

Effets secondaires avec pronostic vital engagé : le syndrome malin (manifestations : hyperthermie, tachypnée, sueurs, raideur musculaire [opisthotonos], élévation des créatines phosphokinase [CPK] jusqu’à 20 fois la norme).

Les autres types d’effets neurologiques :

- Le syndrome parkinsonien ou extra pyramidal : tremblements, rigidité musculaire, akinésie (mouvements rares et lents), stepping (marche, comme si on monte des escaliers).

- Les dystonies ou dyskinésies : contractures musculaires du cou, de la face des mouvements involontaires, torticolis, crises oculogyres (plafonnement du regard), traction de langue en avant.

- Le syndrome hyperkinétique : akathisie (impossibilité de rester assis), tasikinésie (déambulation forcée).

 

Bases biochimiques des effets neurologiques :

- Le blocage prolongé des récepteurs dopaminergiques de la voie nigostriée avec le neuroleptique entraîne une augmentation des récepteurs dopaminergiques, d’où les syndromes extrapyramidaux (moteurs) observés.

 

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Les neuroleptiques atypiques :

- Clozapine, Rispéridone, Olanzapine et Quétiapine.

- Caractéristiques : antagonistes mixtes de la sérotonine (récepteurs 5HT2A) et de la dopamine (récepteur D2).

- Avantages cliniques : ces neuroleptiques traitent les symptômes psychotiques sans provoquer d’effets extrapyramidaux.

- Mécanismes biochimiques des neuroleptiques atypiques :

+ Les voies sérotoninergiques opèrent un contrôle négatif sur les neurones dopaminergiques (à la fois au niveau des corps cellulaires et au niveau des terminaisons nerveuses).

+ La stimulation des récepteurs 5HT2A sur les neurones dopaminergiques entraine une inhibition de la libération de dopamine.

- Détail des mécanismes au niveau synaptique :

 

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Différence entre neuroleptiques typiques et neuroleptiques atypiques sur les bases des mécanismes synaptiques :

- Un auteur (Meltzer, 1989) a proposé que le rapport « taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 » sur « taux d’occupation des récepteurs D2 » soit utilisé pour classer un neuroleptique dans la première ou la seconde génération (en d’autres termes : typique ou atypique).

- Les neuroleptiques typiques ont un rapport inférieur à 1 car ils combinent un faible taux d’occupation des récepteurs 5-HT2A et un fort taux d’occupation des récepteurs D2.

- Les neuroleptiques atypiques (cas des ADS) ont un rapport supérieur à 1 du fait d’un taux d’occupation des récepteurs 5-HT2A supérieur au taux d’occupation des D2 (rapport de 25 pour la rispéridone, de 10 pour la ziprasidone et de 3 pour l’olanzapine).

 

Détail du mécanisme des ASD (antagonistes de la sérotonine et de la dopamine) : on note 2 effets des ASD sur la transmission dopaminergique :

- Un effet présynaptique permettant la libération de dopamine.

- Un effet postsynaptique se caractérisant par une moindre occupation des récepteurs dopaminergiques (moins de 80% de taux d’occupation des récepteurs D2 striataux).

 

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Avantages et inconvénients des neuroleptiques atypiques :

- Avantages : ils permettent le traitement des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie (avec souvent amélioration de l’humeur), ils entraînent peu d’effets extrapyramidaux et améliorent les symptômes cognitifs.

- Inconvénients : ils entraînent des troubles endocriniens, des crises épileptiques, la prise de poids et des troubles sanguins.

- L’effet des neuroleptiques atypiques est souvent plus lent à mettre en place et les crises aiguës nécessitent une prise en charge avec un dérivé plus traditionnel.



18/12/2014
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