Cours de psychologie

Neurobiologie des émotions (suite)

b. Plasticité synaptique :

 

En 1913, Ramon Y Cajal définit l'efficacité entre deux synapses (aussi appelé poids synaptique). Sa proposition était que l'évolution et le développement ne reposaient que sur l'acquisition d'efficacité au niveau des synapses.

Hebb, en 1949, affirmera : quand deux neurones sont stimulés simultanément, l'efficacité change.

En 1973, Bliss et Lomo font l'hypothèse de la plasticité cérébrale. Selon eux, les afférences sensorielles passent par le cortex entorhinal. Ils vont stimuler les fibres qui font la connexion entre le cortex entorhinal et l'hippocampe : il s'agit des fibres de la voie perforante. En fonction de l'intensité de la stimulation, on enregistre des réponses différentes. Si cette stimulation est trop faible il n'y a pas de transmission de réponse. Ce qui est enregistré correspond à une enveloppe de PPSE. On parle d'enveloppe car plusieurs PPSE sont enregistrés au même moment. Après un certain seuil, ces PPSE permettent d'obtenir des PA.

Potentialisation à long terme (PLT) : augmentation durable de l’efficacité synaptique à la suite d’une stimulation à haute fréquence d’une voie excitatrice.

On sait que l'hippocampe est impliqué dans la mémoire déclarative. Il va recevoir les informations venant des aires sensorielles secondaires. Il s'agit d'informations très complexes qui vont d'abord converger vers le cortex entorhinal, qui va rassembler les informations et les transmettre à l'hippocampe. Il faut noter qu'il s'agit d'une activité générale, mais les informations arrivent de manière individuelle à l'hippocampe. Ce cheminement s'appelle la voie perforante.

Lorsqu'on stimule cette voie, on enregistre une enveloppe de PPSE (potentiel post-synaptique excitateur). Si la stimulation dépasse un certain seul, l'enveloppe de PPSE devient une enveloppe de PA permettant la transmission de l'information.

Au départ, un S1 produit une R1 correspondant à une E1 et de même pour un S3. Par le biais de la potentialisation, ce S1 pourra produire une R3. Cet effet dure dans le temps et devient une potentialisation à long terme.

 

Potentialisation et dépression à long terme :

 

La PLT peut durer plusieurs jours. Elle peut toucher aussi bien l’enveloppe de potentiels post-synaptique excitateur (« EPSP slope ») que l’enveloppe de potentiels d’action (« popspikeamplitude »).

 

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En 1983, Racine et ses collaborateurs trouvent que le phénomène de PLT, découvert au niveau hippocampique, existe aussi dans d’autres structures cérébrales, dont l’amygdale.

 

En fonction de l'intensité du message, il y a transmission ou pas du message. Dans le cas de I0, il n'y a pas de stimulation, dans I1 il commence à y avoir stimulation. En augmentant l'intensité on obtient des signaux tels que I2, I3 et I4. La réponse recueillie pour ces différentes intensités se nomme R2 pour I2, etc. Cette réponse correspond à une enveloppe de PPSE. La voie stimulée libère un type de neurotransmetteur excitateur.

Un changement de fréquence correspond à :

- I2 toutes les 30 minutes : on obtient une R2 à chaque fois.

- I2 toutes les 10 minutes : on obtient une R2 à chaque fois.

- I2 toutes les 30 secondes : on obtient une R2 à chaque fois.

- I2 toutes les 5 secondes : on obtient une R2 à chaque fois.

On prend cette dernière comme fréquence de référence.

Quelque soit la fréquence de stimulation choisie, il n'y a pas d'impact sur les informations recueillies, à condition que ces stimulations soient considérées comme des stimulations à basse fréquence.

La réponse R2 observée correspond à 100% de la réponse possible pour I2.

 

Contrairement aux stimulations à basse fréquence, la stimulation à haute fréquence ne dure qu'une seconde. Haute fréquence signifie qu'on envoie beaucoup d'impulsions de référence en une seconde.

Si par exemple on envoie I2 pendant une demi-heure, on observe R2 pendant ce même laps de temps. Lorsqu'on applique une stimulation à haute fréquence, qui ne dure qu'une seconde, on obtient une R3. Après cette seconde de stimulation à haute fréquence, on redescend à une stimulation à très basse fréquence de 0,2Hz. Cependant, même une fois que la fréquence est redescendue, on continue à observer une R3. C'est à ce moment là qu'on parle de potentialisation à long terme (PLT) : la réponse va durer dans le temps malgré l'arrêt de la stimulation. Ce phénomène a été découvert dans la région de l'hippocampe, au niveau de la voie perforante.

 

Il y a quatre propriétés :

- Durabilité : c'est pour cela qu'on parle de potentialisation à long terme (PLT). On peut retrouver ce phénomène dans d'autres structures que l'hippocampe. Ce phénomène peut durer plusieurs jours.

- Coopérativité : on introduit la notion de seuil. Il ne suffit pas qu'il y ait une stimulation à haute fréquence, il est nécessaire que cette stimulation dépasse un certains seuil défini. Si elle est trop faible il n'y aura pas de transmission du message.

- Spécificité : deux structures A et B peuvent projeter sur une structure C, il y a donc deux voies menant à C (AC et BC). Les fibres de A et de B convergent au niveau de C. On applique la stimulation sur les fibres allant de A à C, toujours avec la même intensité de référence I2. On constate que seule la voie stimulée à haute fréquence présente le phénomène de PLT.

- Associativité : deux structures, A et P, projettent sur une structure C. Malgré une stimulation haute fréquence sur PC, il n'y a pas de phénomène de PLT. Si on stimule à haute fréquence AC, là on obtient un phénomène PLT. On peut en déduire que la voie PC, dite aussi voie faible, est une voie insensible à la stimulation haute fréquence, c'est pour cela qu'on n'obtient pas de PLT. Au contraire, la voie AC, dite aussi voie forte, est une voie sensible à la stimulation à haute fréquence. Si on stimule les deux voies en même temps, on obtient une PLT pour chacune des voies. On ne peut avoir cette PLT pour la voie PC qu'à condition que la voie sensible soit stimulée en même temps. On parle alors de PLT associative.

 

Ces propriétés semblent se retrouver dans la mémoire, notamment la mémoire du conditionnement.

 

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On ne peut cependant pas dire que la PLT c'est la mémoire. Cela nous permet d'obtenir des supports pour pouvoir expliquer différents mécanismes.

 

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Bien que la PLT et la MLT partagent les mêmes propriétés, pour pousser la comparaison entre ces deux phénomènes, il convient de vérifier si les changements de type PLT prennent place après un apprentissage (« Aftertraining »).

 

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Le circuit peut se faire dans deux sens :

- De pré-synaptique au post-synaptique :

+ Au niveau pré-synaptique, on applique la stimulation test (I2). Cela va entrainer la libération d'une certaine quantité de neurotransmetteurs excitateurs (Q2). Le neurotransmetteur en question c'est le glutamate. Si on fait une stimulation haute fréquence, on obtient une quantité Qx de neurotransmetteurs libérés. Cette quantité Qx est largement supérieure à Q2.

+ Au niveau post-synaptique, la libération de neurotransmetteurs excitateurs Q2 va entrainer une dépolarisation D2. Si la libération se fait suite à une stimulation haute fréquence, la dépolarisation Dx sera bien plus importante que D2. Quand le glutamate est libéré, il va se fixer sur des récepteurs post-synaptiques. Il a deux types de récepteurs : NMDA et non-NMDA. Le glutamate naturel se fixe indifféremment sur ces deux récepteurs.

+ Cependant, quand nous avons à faire à la quantité Q2, on observe un effet au niveau des récepteurs non-NMDA et pas d'effet sur sur les récepteurs NMDA. Cet effet est la dépolarisation D2. Il faut noter que le glutamate s'est fixé sur les deux récepteurs.

+ Quand la quantité de glutamate libéré est Qx, on obtient Dx par l'effet sur les récepteurs non-NMDA. Cependant on note aussi un effet sur les récepteurs NMDA : cet effet est dépendant de Dx.

+ Cela signifie que D2 n'était pas assez puissant pour provoquer un effet au niveau des récepteurs NMDA.

+ Les récepteurs du glutamate sont associés à des canaux ioniques. Quand le neurotransmetteur vient se fixer sur le récepteur, le canal s'ouvre. En s'ouvrant, il permet le passage de ions sodiques (Na+). Ces derniers sont plus concentrés à l'extérieur du neurone qu'à l'intérieur. Le sodium rentre dans la cellule selon son gradient de concentration : du lieu où il est le plus concentré vers le moins. Ces ions sont chargés positivement et vont entrainer une dépolarisation.

+ On dit que ces canaux sont voltage-dépendants. Le voltage doit dépasser un certain seuil pour que le canal s'ouvre. A D2, le voltage n'était pas suffisant pour libérer le magnésium qui bouchait le canal. A Dx, le seuil est dépassé, le canal s'ouvre et les ions peuvent rentrer.

- Du post-synaptique au pré-synaptique :

+ Qx entraine Dx, provoquant l'activation des récepteurs NMDA. Cela permet d'augmenter la concentration d'ions Ca2+ à l'intérieur de la cellule. Il y a activation des protéines kinases.

+ A partir de là, il va y avoir deux conséquences :

. Synthèse d'un messager rétrograde (NO). Ce dernier est un gaz qui va sortir du neurone, traverser la fente synaptique et rentrer dans l'élément pré-synaptique.

. Augmentation du nombre de récepteurs non-NMDA. La cellule va en fabriquer plus et ils vont se situer au niveau de la membrane.

+ Le NO au niveau pré-synaptique va augmenter la production d'exocytose.

 

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En plus de la PLT, une autre forme de plasticité synaptique est mise en évidence : la dépression à long terme (DLT).

Si on applique une stimulation à très basse fréquence, il n'y a de changement d'efficacité synaptique. Pour une stimulation à basse fréquence ou à haute fréquence il y aura un changement d'efficacité synaptique. Ce dernier correspond à une potentialisation dans le cas d'une stimulaiton à haute fréquence. Si la stimulation est de basse fréquence on parle de dépression.

 

Pour avoir la PLT, il faut appliquer une stimulation à haute fréquence. La conséquence d'une telle stimulation, au niveau pré-synaptique, est l'augmentation de la libération du neurotransmetteur glutamate. C'est la même conséquence qu'on observe dans le cas d'une stimulation à basse fréquence. S'il n'y a pas de variation de libération, il n'y a pas de changement d'efficacité synaptique et donc pas de plasticité. L'augmentation de la quantité de glutamate libéré entraine une augmentation de la dépolarisation au niveau post-synaptique.

Les récepteurs NMDA sont sensibles à l'augmentation de la polarisation. On dit qu'ils sont voltage-dépendants, sensibles à la variation du voltage. Lorsque ce dernier est faible, ces récepteurs restent inactivés et quant il est élevé ils vont s'activer.

 

La stimulation à très basse fréquence n'entraine pas de plasticité synaptique. Il n'y a donc pas d'ouverture des canaux ioniques des récepteurs NMDA car il n'y a pas de dépolarisation. Contrairement à une stimulation basse et haute fréquence, où il y a une augmentation de la concentration d'ions calciques à l'intérieur de la cellule, là il n'y a pas de changement.

 

Les quatre premiers mécanismes de la PLT et de la DLT sont équivalents. La divergence commence au niveau intra-cellulaire. En fonction de tout ce qui a précédé, qui s'équivaut à peu près dans les deux phénomènes, on va induire la polarisation ou la dépolarisation de la cellule au long terme.

La quantité de neurotransmetteurs libérés pour la stimulation à haute fréquence (Qx) n'est pas identique à la quantité de neurotransmetteurs libérés pour la stimulation à basse fréquence (Qb). Cette dernière est inférieure à Qx. Cela induit une différence entre la dépolarisation issue de Qx (Dx) et celle issue de Qb (Db). Cet écart signe une variation dans la quantité de calcium en intra-cellulaire.

La PLT induit une activation des protéines kinases qui provoquent une augmentation des récepteurs non-NMDA. Dans le cas de la DLT, il y a phosphorylation des protéines, correspondant automatiquement à une déphosphorylation des récepteurs non-NMDA. Ces derniers contiennent du phosphore, c'est pour cela qu'ils sont accrochés à la membrane. Si on vient enlever le phosphore, ces récepteurs ne sont plus fixés à la membrane et on parle d'endocytose. La conséquence est une baisse des récepteurs non-NMDA. La conséquence est une diminution de la dépolarisation.

 

Cela signifie que quand on applique une stimulation I2 (intensité test), cela entraine la libération d'une quantité Q2 de neurotransmetteurs, que ce soit avec une stimulation à basse fréquence ou à haute fréquence. Quand on va appliquer I2 avant la stimulation à basse fréquence, on obtiendra Q2, de même si on l'applique avant une stimulation à haute fréquence.

Si I2 est appliquée après la stimulation haute fréquence, on n'obtient pas Q2 car il y a synthèse du messager rétrograde. C'est ce dernier qui augmente l'exocytose. On obtiendra donc un I3. Au contraire, si I2 est appliquée après une stimulation basse fréquence, il y a toujours Q2 car il n'y a pas de production de messager rétrograde dans le cas d'une DLT.

 

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La dépotentialisation c'est le simple fait de perdre la potentialisation. En laboratoire on peut l'obtenir appliquant une stimulation à basse fréquence, qui fait passer d'un certain niveau à un niveau inférieur après la stimulation. Ce passage s'appelle la dépotentialisation.

 

Métaplacticité synaptique :

 

Pour comprendre la métaplasticité synaptique, il faut d'abord comprendre la plasticité. Ce phénomène n'est autre que la plasticité de la plasticité synaptique. On part de quelque chose qui est figé, la plasticité synaptique, et lorsqu'on la fait bouger, cela devient de la métaplasticité synaptique.

Lorsqu'on fait varier la fréquence et qu'il ne se passe rien au niveau de la plasticité synaptique, on parle de très basse fréquence. Cela va induire une DLT, et donc une diminution de la plasticité synaptique. Si on applique ensuite une stimulation à haute fréquence, on constate un phénomène de PLT et donc une augmentation de la plasticité synaptique plafonné à un certain seuil.

 

La métaplasticité c'est la variation de cette courbe de plasticité synaptique. Une fréquence qui ne produisait une dépression, peut devenir neutre ou induire une polarisation à long terme.

Notre cerveau décide, indépendamment de notre volonté, d'aller dans un sens puis dans l'autre. Une information banale, qui n'induit pas de plasticité synaptique, peut devenir importante. L'information ne change pas, mais sa signification a changé.

 

2. Analyses approfondies de deux types de conditionnement et des pathologies associées :

 

a. Conditionnement à une drogue, plasticité synaptique et addiction :

 

Support et mécanismes du conditionnement et de l'extinction :

 

Un des problèmes qui se pose c'est la résistance thérapeutique. On le retrouve aussi dans le cas du psycho-traumatisme. Ce problème est issu du fait qu'il y a conditionnement dans ces deux situations. Il y a une difficulté à sortir de ces réponses conditionnées et une autre qui se situe au niveau de la rechute. Cette dernière est due au fait qu'il n'y a pas de disparition du conditionnement.

 

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La première prise de substances n'induit pas de dépendance, c'est la répétition.

 

Les mécanismes d'installation de la conduite addictive est observable chez les animaux, notamment chez la souris. Il a été montré qu'une seule injection de cocaïne provoque la plasticité synaptique de type PLT dans l'aire tegmentale ventrale (ATV). La personne n'est pas dépendante mais cela suffit pour induire un changement d'efficacité synaptique. La potentialisation synaptique induite par une injection de cocaïne disparait au-delà de cinq jours et ne concerne que les neurones dopaminergiques de la ATV. La potentialisation se situe entre le neurone glutamatergique en pré-synaptique et le neurone dopaminergique en post-synaptique. Cet effet est durable, et c'est comme si le cerveau est en attente d'une répétition qui ne vient pas dans le cas de l'injection unique. Comme cette répétition n'a pas lieu, le cerveau revient au point de départ.

Donc, après une seule injection, il y a plasticité synaptique au niveau de l'aire tegmentale-ventrale. Cette augmentation est toujours présente au bout de dix jours, au delà on parle de dépotentialisation (il s'agit de la perte de la potentialisation. Il faut la différencier de la DLT qui correspond à une dépression).

 

Les injections successives de cocaïne sur plusieurs jours induisent une PLT dans l'ATV qui persiste pendant des mois après l'arrêt des injections. Puisqu'il y a répétition, le cerveau ne revient pas au point de départ. L'abstinence ne permet pas de rétablir la plasticité synaptique antérieure aux injections successives.

Dans ce cas il y a, dans un premier temps, une DLT-comportementale dans le noyau accumbens suivie d'une PLT-comportementale, cette dernière ne trouve pas le niveau basal. Trois mois plus tard, cette PLT-comportementale est toujours présente : le cerveau attend de pouvoir reprendre de la drogue, c'est la conduite addictive.

 

Pour qu'il y a ait une conduite addictive, il faut que l'ATV et le noyau accumbens soient activés (donc qu'il y ait une PLT). Quand il n'y a qu'une seule injection, il n'y a que la ATV qui est activée et il ne peut donc pas y avoir de dépendance. C'est comme si la première structure est en attente de la potentialisation de la seconde structure. Comme elle ne vient pas, la ATV dépolarise.

Si on répète, la seconde structure s'active et même s'il y a abstinence, la situation est définitive. Pendant toute la phase d'abstinence, le cerveau est comme en veille, dans l'attente de la rechute. A la fin de la phase d'abstinence, une fois qu'on est à nouveau soumis au stimulus conditionnel, le comportement recommence.

 

Les injections successives de cocaïne sur plusieurs jours induisent une potentialisation synaptique dans l'ATV qui persiste après l’extinction du comportement addictif. L'extinction induit une baisse significative de l'expression des sous-unités Glur1/2/3 des récepteurs AMPA dans le noyau accumbens.

Ce qui différencie l'abstinence et l'extinction c'est l'apprentissage. L'abstinence correspond à un état où on est privé de quelque chose. Si on n’engage pas ce travail d'apprentissage, on restera à l'état d'abstinence. Le retour au niveau basal du noyau accumbens se fait car il y a désapprentissage du comportement addictif.

 

Mécanismes du recouvrement :

 

Pour avoir le recouvrement, il suffit d'injecter une petite dose de cocaïne.

Une publication de 2014 montre que le comportement de recouvrement ne se produit pas immédiatement après la première injection. C'est à dire que l'animal, qui a déjà subi une extinction, est replacé dans l'environnement avec la pédale après une seule injection. On ne constate pas de changement si l'animal est placé dans la cage 15 minutes après l'injection. Il faut attendre environ 45, puis replacer l'animal dans l'environnement, pour observer un comportement d'addiction.

 

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La projection reliant le noyau accumbens au pallidum ventral est impliquée dans le phénomène de rechute. Cette projection utilise comme neurotransmetteurs le GABA et les enképhalines soulevant la question sur la contribution des opioïdes à la rechute.

 

b. Conditionnement à la peur, plasticité synaptique et psycho-traumatismes :

 

Support et mécanismes du conditionnement et de l'extinction :

 

On se focaliser sur deux structures :

- Thalamus.

- Amygdale.

 

Après un conditionnement, la connexion entre ces deux structures on observe un phénomène type PLT. La voie qui les relie est une voie glutamatergique qui s'active à la suite d'un conditionnement à la peur. Après l'extinction, la connexion entre le thalamus et l'amygdale redevient faible, au même état qu'avant le conditionnement.

Pour induire une extinction, on peut utiliser un inhibiteur de PLT. On constate qu'il induit d'une part il n'y a pas de PLT-comportementale (PLT naturelle, non induite par des stimuli répétés ou des électrodes) et d'autre part il n'y a pas de conduite de peur.

 

Il y a deux problèmes majeurs avec le traumatisme :

- La résistance à l'extinction : on quitte quelque chose qui se fait normalement, l'extinction, pour aboutir à la situation où l'absence de présentation du stimulus conditionnel n'aboutit plus à l'extinction.

- La rechute.

 

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Le conditionnement à la peur emprunte un circuit bien spécifique.

 

A la base de l'installation de la peur conditionnée chez l'animal, on retrouve la baisse de GABA qui est un mécanisme important dans l'installation de la peur.

 

Une expérience peut illustrer cette affirmation. L'étude porte sur des souris conditionnées son-choc, d'autres pseudo-conditionnées, le stimulus sonore et le choc sont présentés sans appariement, d'autres encore ne sont pas du tout conditionnés et enfin d'autres son conditionnées à un stimulus visuel. Des mesures neuro-chimiques sont réalisées pendant le test et durant les heures qui suivent ce test. Ces mesures relèvent la concentration de GABA dans le noyau central de l'amygdale.

Les résultats obtenus indiquent que l'exposition au stimulus conditionnel après le conditionnement induit une baisse de BAGA dans l'amygdale chez les animaux ayant reçu le choc électrique. On observe une baisse plus importante chez les souris conditionnées que chez les souris pseudo-conditionnées. Cette baisse se poursuit au moins trois heures après le test.

 

Une autre expérience montre que la baisse de GABA dans l'amygdale est un facteur facilitant le conditionnement de la peur. Les souris sujets ici sont des souris -/- : elles ont été génétiquement modifiées pour qu'elles présentent une baisse de la fonctionnalité des cellules GABAergiques.

 

L'augmentation de l'activité noradrénergique dans l'amygdale est également indispensable au conditionnement de la peur.

 

En ce qui concerne l'extinction de la peur, on retrouve plusieurs structures impliquées. L'amygdale reste la structure la plus étudiée.

L'approche élctrophysiologique montre que dans cette structure :

- Une potentialisation se développe avec le conditionnement de la peur.

- L'extinction supprime cette potenialisation, on parle alors de dépotentialisation.

 

Si, artificiellement, on stimule à basse fréquence l'amygdale, on engendre une dépolarisation de la structure induisant ainsi la suppression des réponses conditionnées de peur.

Ces mêmes effets sont observés si on injecte un agoniste GABAergique dans l'amygdale. La dépotentialisation, via une activation du système GABAergique pourrait être l'un des mécanismes centraux de l'extinction de la peur.

 

On suppose que le maintien du psycho-traumatisme est lié à un défaut dans l'extinction de la peur. Identifier les molécules pouvant faciliter l'extinction pourrait donc contribuer au développement de nouvelles approches thérapeutiques du psycho-traumatisme.

 

Comme il a été énoncé plus tôt, il y a deux problèmes majeurs au niveau du traumatisme :

- La résistance à l'extinction.

- La rechute.

 

Il est quasiment impossible d'observer la résistance à l'extinction chez l'animal. Pour cela, le stress post-traumatique est appliqué à la souris. Deux types de stress sont utilisés pour induire une résistance à l'extinction : le stress de l'immobilisation (l'animal est immobilisé) ou le stress engendré lorsqu'on pose l'animal sur une feuille de papier à un mètre du sol.

La résistance pourrait s'expliquer par le fait que le système a été sollicité au-delà de ses capacités de recouvrement. Il n'y a plus la possibilité de dépotentialiser, donc la substance ne peut pas revenir à l'état initial et c'est ce qui provoque la rechute.

 

Dans le cas de la résistance, deux phénomènes peuvent l'expliquer :

- Plasticité et métaplasticité synaptiques dans l'amygdale :

+ Il semble y avoir un lien absolu entre la plasticité synaptique comportementale et les comportements produits en situation de stress.

+ La plasticité c'est le passage du niveau basal au niveau à un niveau potentialisé. On parle de métaplasticité dans le cas où on passe du niveau basal à un niveau conditionné, supérieur au niveau potentialisé.

+ Dès qu'on s'éloigne du niveau basal il y a plasticité synaptique. Cet écartement doit être toujours le même, puisqu'il dépend d'une fréquence fixée. Quand cette fréquence donne autre chose que ce qui est attendu, alors on parle de métaplasticité. Dans le cas de la métaplasticité, il n'y a pas de dépotentialisation possible, de retour au niveau basal.

- Activité GABAergique dans l'amygdale :

+ Une étude sur des personnes ayant subi un trauma a démontré que certaines personnes, juste après un accident, ont un niveau de GABA très bas alors que d'autres, au même moment, avaient un niveau de GABA plus élevé. Il en résulte que les personnes avec un faible GABA juste après un accident, vont développer de manière quasi-systématique un syndrome de stress post-traumatique. Ce phénomène n'est pas observé dans le cas où le niveau de GABA après l'accident est normal.

+ Le problème n'est pas le GABA en soi, mais les récepteurs GABAergique. Il faudrait maitriser totalement les traitements en fonction des types de récepteurs du GABA, très nombreux et variés. C'est pour cela qu'on ne peut pas traiter toutes les personnes de la même manière.

 

Mécanismes du recouvrement :

 

Des cas de rechute spontanée n'ont pas été recensés. Il y a toujours un événement qui va induire la rechute.

 

La dépotentialisation correspond à une inhibition des symptômes et non à la suppression des symptômes.

 

Dans le cas de la peur conditionnée, on emprunte la même route que la peur innée. Ce qui varie c'est l'entrée : ce n'est plus un stimulus inconditionnel, mais c'est un stimulus conditionnel.

L'amygdale ne stimule plus le noyau périaqueducal dans le cas où il a une augmentation de l'activité de GABA (inhibiteur). Ce qui induit l'augmentation de GABA c'est le fait que la voie qui relie les neurones infralimbiques augmente la production de glutamate qui va exciter les neurones GABA. Il y a alors inhibition de l'amygdale et donc il n'y a plus de production de comportement de freezing.

Une expérience de soi qui induit un sentiment d'insécurité renforce la voie prélimbique. En suivant une psychothérapie, il y a renforcement d'une autre voie : la voie infralimbique. Cette voie permet aux sujets de ressentir un sentiment de sécurité, d'être rassurés. Cependant, il s'agit d'une voie très sensible et un simple rappel du traumatisme peut suffire à la faire se retirer de sa mission. Automatiquement, la voie prélimbique reprend le dessus.

 

Bases neurobiologiques du retour de la peur :

- Remarque : l’expression de la mémoire du conditionnement serait donc inhibée, probablement par l’activation du système GABAergique (indispensable à l’extinction).

- Une fois l’inhibition levée (cas de la réinstallation, du renouvellement ou du recouvrement spontané, les neurones du conditionnement commanderaient à nouveau l’expression de la mémoire du conditionnement.

- Il reste donc à identifier les mécanismes aboutissant à cette levée d’inhibition ; leur connaissance permettant le développement de nouvelles stratégies de prévention de la rechute psychotraumatique.

- Une des pistes est le cortex préfrontal ventromédian, qui présente une augmentation d’activité en réponse à la provocation de l’expression de la mémoire traumatique.

- A partir des modèles animaux, on conçoit actuellement que cette augmentation d’activité préfrontale contribuerait à empêcher la levée d’inhibition sur les neurones du conditionement dans l’amygdale. L’absence de cette action préfrontale causerait ainsi le retour de la peur.

 

Nous savons que la rechute psychotraumatique peut être causée par un événement sub-traumatique, c’est-à-dire n’entraînant pas en soi un psychotraumatisme (Berthieretal., 1998, DepressAnxiety).

 

Le développement de technique de stimulation tétanique du cortex préfrontal ventromédian pourrait constituer un espoir dans la prévention et le traitement des rechutes psychotraumatiques.

 

 

III. Questions type examen.

 

 

Question 1 : (5pts)

Le circuit du plaisir inclut, entre autre, l'aire tegmentale-ventrale, le noyau accumbens et le cortex préfrontal. Argumentez l'implication de chacun de ces substrats.

- Apporter des informations avec des expériences et leurs résultats.

 

Question 2 : (5pts)

Une personne habitant à Nice a été victime d'une agression de nuit. Depuis cette agression, cette personne s'arrangeait toujours pour être chez elle avant la tombée de la nuit et refusait de quitter son appartement une fois la nuit tombée. Avec une amie, qui l'a aidée à affronter progressivement l'extérieur la nuit, sa peur a fini par s'éteindre et elle arrive à nouveau à rentrer seule le soir et même tard la nuit.

A partir du récit ci-dessus, veuillez distinguer (en complétant le récit) les phénomènes de réinstallation, de recouvrement spontané et de renouvellement. Quelle conclusion pouvez-vous en tirer ?

- Il faut définir les trois phénomènes recherchés.

 

Question 3 : (5pts)

La coopérativité est l'une des propriétés du phénomène de potentialisation à long terme. Pensez-vous que cette propriété de coopérativité s'applique aussi dans le cas de la dépression à long terme ? Justifiez votre réponse.

- Il y a coopérativité aussi bien en PLT qu'en DLT.

- La PLT est possible grace à une concentration suffisante de glutamate pour induire une activation des récepteurs NMDA et une ouverture des canaux ioniques permettant l'entrée de ions calcium au delà du seuil nécessaire pour induire polarisation.

- Dans le cas de la DLT, le seuil est plus bas que le seuil de la PLT. Le mécanisme est le même : il faut stimuler suffisamment, mais pas trop, les neurones libérant le glutamate pour qu'ils induisent une entrée suffisante de ions calcium pour aboutir au seuil de DLT.. Si la quantité va trop au delà du seuil de la DLT, il n'y a plus de DLT et on risque d'induire une PLT.

 

Question 4 : (5pts)

Parmi les mécanismes de résistance à l'extinciton de la peur, on peut citer l'altération du système gabaergique. Argumentez l'implication gabaergique.

- Prendre l'exemple des benzodiazepines ou des souris gaba-/-.

- Il faut fournir une expérience pour argumenter l'implication des neurones gabaergiques.

 

 

IV. TDs.

 

 

1. TD 1 :

 

a. Emotions :

 

L'expérience émotionnelle : en un seul mot = sentiments.

L'expression émotionnelle :

- Regroupe les réactions physiologiques et réponses comportementales.

- L'hypothalamus est la structure impliquée dans l'expression des émotions. Une lésion de l'hypothalamus engendre la mort dans la mesure où il fait partie de tous les circuits qui régissent les différentes fonctions vitales.

- En terme d'émotions il y a différentes familles d'effecteurs commandés par l'hypothalamus :

+ Les muscles : cardiaques, squelettique et lisses.

+ Les glandes : système endocrinien.

- Les effecteurs sont des structures/organes qui répondent à des ordres.

- L'hypothalamus contrôle le système nerveux végétatif, responsable du fonctionnement du muscle cardiaque et des muscles lisses. Au contraire, le système nerveux somatique régit le fonctionnement des muscles squelettiques.

 

Circuit de Papez :

- Au temps de Papez, toute la communauté scientifique est d'accord pour affirmer que l'hypothalamus est une structure clé dans l'expression émotionnelle. Cela est du au fait que l'hypothalamus contrôle le système endocrinien, et d'autres structures. Ce qui était ignoré à l'époque étaient les différents supports des expériences émotionnelles.

- A la suite d'autopsies, Papez détermine que le Girus Cingulaire Antérieur est impliqué dans les expériences émotionnelles.

- Le circuit est le suivant : le thalamus antérieur projette au niveau du Cortex Cingulaire Antérieure. De cette structure part le Cingulum qui arrive au niveau de l'hippocampe. De là part le fornix qui projette sur les corps mamillaires au niveau de l'hypothalamus. La boucle se ferme par la connexion entre hypothalamus et thalamus antérieur.

 

b. Plaisir :

 

Induction :

- Induction chez les animaux (rats) : boisson sucrées, nourriture, cocaïne, sexe, etc.

- Chez l'Homme ce qui marche le plus c'est les images de ses propres enfants (bébés), pour des sujets femme.

 

Substrat neuro-anatomiques : aire telgmentale ventrale (structure sous corticale, dans le mesancephale), hypothalamus, cortex orbito-frontal, thalamus, cortex préfrontal ventromédian.

 

c. Le conditionnement :

 

Le conditionnement c'est l'apprentissage entre deux stimuli, neutre et inconditionné. Ce dernier est ce qui permet la production d'une réponse conditionnelle. Un stimulus inconditionnel est un stimulus qui donne toujours la réponse inconditionnelle.

Un stimulus neutre ne génère pas de réponse attendue d'un point de vue expérimental puisqu'il n'est pas encore associé à un stimulus inconditionné. Lorsqu'il est associé à un stimulus inconditionné cela donne lieu à un stimulus conditionné.

 

Il y a différents types de conditionnement :

- Conditionnement classique (Pavlov) : le sujet est passif lors du conditionnement.

- Conditionnement opérant (Skinner) : nécessite un comportement venant de la personne impliquée.

 

On distingue le conditionnement :

- Unimodal : le stimulus n'a qu'une modalité.

- Polymodal : le stimulus a plusieurs modalités, il s'agit d'un contexte.

 

Pour rendre le stimulus unimodal, il est nécessaire de changer d'environnement à chaque mesure pour limiter l'influence du contexte.

 

Le conditionnement ne disparait pas. Il peut s'éteindre si le stimulus inconditionné n'est plus associé au stimulus conditionné mais il suffit de les associer à nouveau pour que la réponse conditionnée réapparaisse.

L'association persiste, c'est le comportement, la réponse fournie, qui disparaissent.

 

Il y a trois modes de retour du comportement :

- Le recouvrement spontané : le comportement revient spontanément, il n'y a pas besoin d'un élément déclencheur. Ce phénomène n'est pas présent chez tous les sujets.

- La réinitialisation.

- Le renouvellement : le retour au point de départ implique le retour des comportements problématiques, c'est principalement des renouvellements contextuels.

 

d. Les substrats du conditionnement :

 

Différentes structures sont impliquées :

- L'amygdale :

+ Dès qu'il est question de peur, en tant que réponse innée ou conditionnelle, l'amygdale rentre en jeu.

+ Elle sert aussi à établir l'association entre stimulus neutre et stimulus inconditionné déplaisant. Le stimulus neutre peut être unimodal ou polymodal.

- L'hippocampe :

+ L'hippocampe est responsable de la reconnaissance du contexte et il permet ainsi d'activer l'association. Il ne reconnait pas directement cette dernière.

+ Le premier travail que fait l'hippocampe, à la suite du conditionnement, c'est de se représenter d'un point de vue interne l'environnement et le contexte. La représentation interne contextuelle correspond à l'assemblage des différentes modalités et informations pour en faire un tout. Cela permet ainsi de mémoriser le contexte dans lequel le conditionnement a opéré.

+ Une fois la représentation établie, il faut transférer la représentation dans des structures différentes selon les cas : pour la peur ce sera dans l'amygdale et pour le plaisir ce sera le noyau accumbens. Le transfert s'opère pour permettre l'association avec le stimulus inconditionné.

+ Enfin, la dernière étape consiste en la reconnaissance du contexte.

- Le noyau accumbens :

+ Dans un premier temps, il est responsable de la commande des réponses de plaisir, qu'elles soient innées ou conditionnelles.

+ Il permet aussi d'associer un stimulus neutre à un stimulus inconditionné plaisant. Le stimulus neutre peut être polymodal et unimodal par sentiment de plaisir par anticipation.

 

2. TD 2 : Plasticité et métaplasticité synaptiques :

 

La plasticité synaptique c'est le changement de l'efficacité synaptique.

 

On suppose que dans des phénomènes physiologiques, la métaplasticité peut se mettre en place. L'information perçue par un stimulus va induire des traitements qui peuvent varier en fonction de l'expérience vécue. De même, la métaplasticité peut être induite par une pathologie.

 

Les troubles addictifs et le syndrome post-traumatique ont en commun le fait qu'ils soient tous les deux nécessitent un conditionnement et impliquent la mémoire.

 

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L'apprentissage permet le passage d'une information à l'aide de mécanisme de PLT-comportementale. Si un des mécanismes est dysfonctionnel, il n'y a pas d'intégration en MLT. Cependant, l'apprentissage n'est pas touché, le sujet peut donc apprendre mais ne stocke pas en MLT.

 

Dépolarisation : si le potentiel de repos (= -70mV) n'est pas atteint, que la stimulation est plus faible que ce seuil (-50mV) alors il y a dépolarisation.

Dépotentialisation : pour qu'il y ait dépotentialisation il faut une stimulation à basse fréquence. On parlera de dépotentisalisation si on perd la potentialisation. Attention : la DLT implique le départ du niveau basal.



21/05/2014
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