Cours de psychologie

La maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson

 

 

Pathologie décrite pour la première fois en 1817 par James Parkinson.

Elle affecte 1 à 2% des personnes de plus de 65 ans, environ 120000 patients en France. Il y a une prédominance masculine (x1,5), contrairement à la maladie d'Alzheimer qui est plus représentée chez les femmes. C'est une maladie qui rentre dans la catégorie des maladies neuro-dégénératives la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer et les AVC dans les populations âgées.

Les neurones touchés dans cette pathologie sont les neurones dopaminergiques intervenant dans la motricité. Ces neurones appartiennent au circuit des ganglions de la base (GB). Les GB sont aussi appelés Noyaux Gris Centraux (NGC).

 

 

I. Etiologie.

 

 

Pendant longtemps on a cru que cette maladie était liée à des facteurs environnementaux, jusqu'à ce qu'on mette en évidence, en 1997, la mutation d'un gène qui induit la maladie de Parkinson. On retrouve en tout 9 gènes impliqués dans la pathologie.

 

Il y a différentes formes de la maladie de Parkinson :

                - Forme familiale.

                - Forme sporadique ou idiopathique.

 

1. Forme familiale de la maladie de Parkinson :

 

On parle de forme monogénique, puisqu'elle est due à la mutation d'un seul gène. Cette forme génétique peut survenir chez un sujet jeune, d'une vingtaine d'années.  Environ 10% des cas de Parkinson.

Dans ce cas on retrouve trois protéines :

- L'alpha-synucléine (SNCA) : 18 mutations différentes ont été identifiées (la première datant de 1997). Elle est principalement située dans les fentes inter-synaptiques.

- La parkine et l'ubiquitine C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1). Les mutations des gènes qui codent pour ces deux protéines appartiennent au système ubiquitine-protéasome. Il est impliqué dans la dégradation des cellules fonctionnelles, et notamment des neurones : il permet de détruire les protéines qui fonctionnent mal. Si ces protéines fonctionnent mal, la dégradation ne peut pas avoir lieu.

 

2. Forme sporadique (ou idiopathique) de Parkinson :

 

C'est la forme la plus courante.

L'hypothèse actuelle est que cette forme est due à une anomalie du complexe 1 mitochondrial. Elle serait due à un dysfonctionnement d'un complexe de protéines situées dans la mitochondrie.

 

Sans titre.jpg

 

Chez le sujet normal, lorsqu'on observe une mitochondrie au microscope électronique on constate des crêtes au niveau de la membrane interne. A ce niveau là on voit une succession de complexes qui vont permettre à une cellule de produire de l'énergie, des électrons qui vont se balader le long de ces complexes et vont réagir avec l'oxygène.

 

Sans titre.jpg

 

Quand il y a un dysfonctionnement, le complexe 1 est inhibé et va entrainer la synthèse d'espèces réactives d'oxygène, radicaux libres, et vont activer l'oxydation de l'ADN, des lipides et des protéines. On parle de stress oxydatif.

La production d'oxygène réactif fait parti du fonctionnement normal de l'organisme, cependant s'il est produit en trop grandes quantités cela va induire un vieillissement accéléré.

Le stress oxydatif à l'intérieur des neurones : sur beaucoup de protéines se fixent les espèces réactives de l'oxygène (radicaux libres) qui induisent l'oxydation de la structure et donc son dysfonctionnement.

 

Sans titre.jpg

 

L'hypothèse est basée sur des effets induits chez l'homme ou l'animal par :

- Le MPTP, qui, une fois dans le cerveau se transforme en MPP+ toxique. Le MPTP est un composé retrouvé dans l'héroïne. Un certain nombre de toxicomanes dans les années 1980 ont déclenché un syndrome parkinsonien après l'absorption de cette héroïne. On a constaté que le MPTP avait une structure similaire à certains pesticides. C'est pour cela qu'on a commencé à étudier le Paraquat et la Roténone. Ils peuvent induire chez l'homme ou chez l'animal une dégénérescence des neurones dopaminergiques des GB associées à des inclusions caractéristiques de la maladie de Parkinson et qui contiennent de la SNCA.        

- Ces trois molécules sont capables d'induire chez l'homme la maladie de Parkinson : elles provoquent la mort des neurones dopaminergiques et des ganglions de la base, avec présence d'inclusions (caractéristiques de la MP) contenant de l'alpha-synucléine. Elles sont utilisées comme modèle animal chez le primate et le rongeur.

 

Sans titre.jpg

 

Les trois molécules décrites plus haut n'ont pas les mêmes fonctions :

- Le MPTP est particulièrement sélectif des neurones dopaminergiques. Sur le schéma, le MPTP va traverser la barrière hémato-encéphalique, il est ensuite capté par les cellules gliales et c'est à l'intérieur de ces dernières qu'il va être transformé en composé toxique le MPP+ (sous l'effet de l'enzyme MAO-B, permet de transformer la dopamine en métabolite). Le MPP+ va prendre la place de la dopamine et sera recapté au niveau des terminaisons pré-synaptiques des neurones dopaminergiques par les transporteurs de la dopamine. Il va ainsi rentrer dans le neurone, s'immiscer à l'intérieur de la mitochondrie et inhiber le complexe 1.

- De manière générale, le MPTP, le Paraquat et la Roténone sont des inhibiteurs du complexe 1.

 

Hypothèse du mécanisme :

- Les chercheurs ont englobé tout ce qu'ils connaissent sur la MP et en ont défini un mécanisme qui tient compte à la fois de la forme familiale et de la forme sporadique :

+ L'activité du complexe 1 mitochondrial va induire une production de radicaux libres. Ces radicaux libres vont provoquer l'agrégation SNCA et le dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome. Ces deux derniers processus sont dépendants l'un de l'autre et s'influencent. Cela mène à une mort cellulaire.

+ Une autre proposition est qu'il y aurait une inhibition du complexe 1 à cause de l'excès de radicaux libres. Cela induirait un dysfonctionnement du système ubiquitine/protéasome (qui ne peut pas éliminer les agrégats) et provoque la mort cellulaire.

+ Le moment auquel ils ont lieu dans les neurones DA n'est pas précisément déterminé.

 

Sans titre1.jpg

 

Cette étude s'est intéressée à la forme sporadique dans 15 pays différents. L'idée est que dans les pays où il a un fort développement de l'agriculture, il y a une prévalence plus importante de cette forme de la MP.

 

Sans titre1.jpg

 

Celle-ci montre la corrélation entre l'exposition aux insecticides agricoles et la MP. Les pays à gauche ont une corrélation positive tandis que pour ceux à droite elle est négative.

 

Sans titre1.jpg

 

Ce schéma illustre l'ensemble des facteurs qui seraient à l'origine du développement de la MP.

Sur la gauche, c'est les facteurs génétiques :

- L'alpha-synucléine.

- Les facteurs de risque d'origine génétique : protéines pas toujours traduite de la même façon d'un individu à l'autre, etc.

- L'ubiquitine C-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1) et la Parkine.

Ce schéma montre que la mutation est soit d'ordre génétique, soit associée à des facteurs de risque génétiques qui peuvent être associés à des facteurs environnementaux et vont entrainer la MP.

 

La forme sporadique est en fait une forme multifactorielle : combinaison de facteurs de risque génétique et environnementaux.

Les facteurs de risque génétique ont été identifiés récemment :

- Des variations des gènes MAPT (microtubule-associated protein tau) et SNCA : expliquent à eux seuls près de 30% du risque de survenue de la maladie de Parkinson.

- Une mutation du gène LRRK2.

 

A l'heure actuelle, beaucoup de progrès ont été faits au niveau génétique. Une étude à montré qu'une mutation retrouvée au niveau du gène LRRK2 pourrait aussi expliquer les formes familiales de MP.

 

Sans titre1.jpg

 

Cette carte montre la répartition mondiale de la mutation G20195 du gène LRRK2. Les gènes incriminés dans le développement de cette pathologie ne seront pas les mêmes en fonction des populations.

 

Sans titre1.jpg

 

C'est un résumé de ce qui a été dit précédemment :

- A gauche : on retrouve les formes héréditaires (familiales).

- A droite : il y a une interaction entre les facteurs environnementaux et les facteurs de susceptibilité génétique. Associés, ils peuvent induire la MP.

Les études sur les facteurs environnementaux ont mis en évidence un rôle protecteur de la cigarette (sur le long terme) et de même pour le thé. Ils permettraient de se protéger contre la neuro-dégénérescence.

 

 

II. Caractéristiques pathologiques.

 

 

On retrouve des inclusions. Il s'agit de corps de Lewy situés dans les neurones dopaminergiques de la SNc.

 

Sans titre1.jpg

 

Ces agrégats sont composés de SNCA, qui muté est responsable de la maladie de Parkinson. Ils sont situés principalement dans la Substance Noire des GB. La SN se divise en deux zones : la SN compacta (SNc) et la SN réticulata (SNr).

 

Les symptômes de la pathologie ne sont pas uniquement moteurs, même s'ils sont prédominants. Pour comprendre comment les symptômes apparaissent, il faut comprendre le fonctionnement du circuit GB.

 

Il y a des afférences corticales qui activent le néostriatum :

- La voie directe : lorsqu'elle s'active, elle inhibe les neurones GPi/SNr (il s'agit de neurone inhibiteurs). Cela induit une excitation du thalamus et des aires motrices corticales. Lorsque la voie directe est activée, il y a mouvement.

- La voie indirecte : lorsqu'elle est activée, elle excite les neurones GPi/SNr (inhibiteurs). Il y a une inhibition du thalamus et des aires motrices corticales.

Donc, d'un coté il y a la voie directe qui permet le mouvement puisqu'elle active le thalamus et d'un autre coté, il y a la voie indirecte qui, plus lente que la voie directe (car il y a plus d'intermédiaires), va arrêter les mouvements provoqués par l'activation de la voie directe.

 

Sans titre1.jpg

 

Les neurones dopaminergiques de la SNc libèrent de la dopamine au niveau du striatum. La dopamine aura deux effets différents :

- Active la voie directe via les récepteurs D1.

- Inhibe la voie indirecte via les récepteurs D2.

Au global, on va renforcer l'activité de la voie directe et inhiber la voie indirecte. Cela permet le mouvement.

 

Le circuit des GB ne fonctionne que s'il y a un système dopaminergique fonctionnel.

 

Sans titre1.jpg

 

On peut observer, dans ce schéma, la coupe frontale d'un cerveau chez un sujet sans pathologie (sur la gauche) et d'un sujet atteint de la MP (sur la droite).

La substance noire post-compacta (SNpc) est la partie d'où partent les neurones dopaminergiques et qui projette dans le noyau codé ou dans le putamen. Dans la MP, il y a une dégénérescence de ces voies de la SNpc.

Les neurones meurent en premier. Les premières fibres à mourir, après la dégénérescence des neurones, sont celles qui partent de la SN et qui projettent dans le putamen. Une des façons d'évaluer l'ampleur de l'atteinte du noyau dopaminergique c'est par la TEP.

 

Sans titre1.jpg

 

Pour la TEP (Topographie a Emission de Positons) on utilise des substances radioactives. La DOPA (précurseur de la dopamine) va être marquée par un atome radioactif (le fluor). On va utiliser la DOPA pour marquer les neurones dopaminergiques et donc pour savoir ce qui se passe au niveau des neurones.

En rouge c'est les zones les plus réactives et en bleu c'est les moins réactives.

Chez le sujet sain, la DOPA est particulièrement présente dans le putamen. Chez le sujet parkinsonien, les neurones dopaminergiques ne sont plus aussi présents et donc il y a dégénérescence du système dopaminergique. Cela permet de voir l'impact que peut avoir un traitement.

 

Sans titre1.jpg

 

Ce schéma montre que le système de la dopamine n'est pas le seul a être touché. Celui de la sérotonine et de la noradrénaline sont également endommagés.

 

 

III. Symptômes.

 

 

1. Symptômes moteurs :

 

Les symptômes vont apparaitre très tardivement après le début de la dégénérescence. Les symptômes moteurs apparaissent une fois que la perte des neurones DA dans SNc dépasse 60-70%.

 

Sans titre1.jpg

 

Il y a trois symptômes moteurs :

- Hypokinésie ou bradykinésie : lenteur à l'initiation du mouvement associées à une diminution de la vitesse et de l'amplitude des mouvements.

- Tremblements : apparaissent uniquement au repos, concernent surtout les mains et augmentent lors d'émotions ou d'efforts de concentration.

- Rigidité : on l'appelle aussi raideur en roue dentée puisque les mouvements se font par a-coups.

 

De manière générale, on observe : une perte des mimiques du visage, démarche à petits pas avec immobilité des membres supérieurs, dos courbé en avant, écriture de taille réduite, parole mal articulée, trouble de l'équilibre, etc.

 

2. Symptômes non moteurs :

 

On retrouve chez le sujet parkinsonien des troubles psychiatriques : anxiété, dépression (10-45% des cas), hallucinations visuelles, démence (40%), etc.

Il y a aussi des troubles du sommeil. Ces sujets peuvent vivre physiquement leurs rêves.

Des troubles sensitifs, notamment de l'olfaction, et des troubles neuro-végétatifs, tels que des troubles urinaires, sexuels et sécrétoires, sont présents chez ces malades.

 

 

IV. Traitements actuel de la maladie de Parkinson.

 

 

1. Traitements pharmacologiques :

 

On peut diminuer les symptômes, c'est donc des traitements symptomatiques. On ne sait pas stopper la dégénérescence neuronale. Ce ne sont pas des traitements étiologiques.

 

Le traitement le plus utilisé est un traitement à base de L-DOPA ou Levodopa. C'est un précurseur de la dopamine (DA).

Voie de synthèse de la DA : Tyrosine (apportée par l'alimentation) qui va donner de la DOPA et permettre par la suite la production de DA. Si on donne de la DOPA à ces patients c'est parce que la DA ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. La DA est dégradée par la MAO B (Mono Amine Oxydase) et par COM T (Catéchol-O-Méthyl Transférase). Ces deux types d'enzymes permettent la dégradation de la DA dans les neurones et dans les cellules gliales.

Il y a différents moyens pour palier au déficit de DA :

- Les antagonistes de la DA : stimulent les récepteurs D2 post-synaptiques.

- Des inhibiteurs de la MAO B et COM T : sont aussi utilisés en association avec la L-DOPA.

- Des anti-cholinergiques, qui sont actifs sur les tremblements et de la rigidité. Ils sont utilisés car il existerait un équilibre dans le striatum entre neurones DA et inter-neurones cholinergiques. C'est un des premiers médicaments utilisés pour traiter les symptômes de la maladie de Parkinson. Ils ne sont plus très utilisés de nos jours.

 

2. Traitements non pharmacologiques :

 

Depuis quelques années, on utilise la stimulation cérébrale profonde pour traiter la maladie de Parkinson. On va stimuler de façon continue, par un courant à haute fréquence (100Hz) à l'aide d'électrodes implantées dans le noyau sous-thalamique. Cette méthode concerne 10 à 15 % des parkinsoniens quand les autres traitement n'ont plus d'effets ou présentent des complications.

 

Sans titre1.jpg

 

Une autre technique est celle de greffer des neurones dopaminergiques chez des sujets parkinsoniens. De manière générale les résultats sont hétérogènes, mais chez certains patients, ils sont spectaculaires.

 

Dans les coupes horizontales du cerveau, on constate que l'activité des neurones dopaminergiques augmente considérablement, même trois ans après l'opération. Cela signifie que ces neurones sont plus nombreux et que la greffe a marché.

 

3. Traitements en cours d'évaluation :

 

Différents traitements de la maladie de Parkinson sont en cours de traitement :

- La stimulation de la surface du cortex : elle permet d'éviter une opération chirurgicale qui peut durer des heures. L'idée est de toucher la boucle des ganglions de la base et d'atteindre une structure de surface : le cortex moteur. On pose sur les méninges une électrode et on stimule électriquement la surface du cortex.

- La transplantation de cellules souches embryonnaires : c'est le même principe que la transplantation des neurones dopaminergiques du fœtus, sauf qu'on procède à l'implantation de cellules souches qui vont se spécifier par la suite.

- Utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'adénosine A2A : on cible les récepteurs de l'adénosine car ces derniers se trouvent dans la voie indirecte du striatum.

- Les antagonistes des récepteurs glutamatergiques AMPA sont utilisés pour lutter contre l'exotoxicité.



03/12/2014
0 Poster un commentaire

Inscrivez-vous au blog

Soyez prévenu par email des prochaines mises à jour

Rejoignez les 1520 autres membres