Cours de psychologie

La maladie d'Alzheimer

La Maladie d’Alzheimer et la Démence Sénile Type Alzheimer

 

 

Rappel :

 

Les mémoires :

 

Les différents types de mémoire : 3 types de mémoire en f(durée) :

                - Mémoire sensorielle, immédiate.

                - Mémoire à court terme :

                               + = Mémoire de travail.

                               + Capacité et durée de stockage limitées :

                                               . 7 +- 2 items.

. Inférieur à 1 minute (sauf si travail mental de répétitions ou associations : inférieur à 1 heure).

                               + Retient des infos qui servent à des raisonnements en cours (lecture, traduction…).

                               + La mémoire de travail selon Baddeley & Hitch, 1974 :

 

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                - Mémoire à long terme :

                               + 2 types de MLT en f(capacité à verbaliser le souvenir) :

 

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Les praxies :

 

Apraxies : du grec praxis qui signifie action. Difficultés à effectuer un geste ou une série de gestes sur commande. Souvent exécution spontanée correcte. En absence de troubles sensoriels, moteurs, intellectuels. Trouble des fonctions supérieures (geste).

 

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Apraxie constructive, examen clinique :

Sur ordre ou imitation, le patient doit réaliser : dessins 2D ou 3D, avec ou sans modèle, arrangement de bâtonnets, construction tridimensionnelle.

Erreurs : dessins ou maquettes mal réalisés, problèmes de perspective.

 

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Apraxie de l’habillage : type particulier d’apraxie réflexive (le corps en est l’objet). Ne concerne que l’habillage et le déshabillage. Le patient regarde énigmatiquement son vêtement. Le tour et le retourne. Nombreuses tentatives. Renonce, tâche insurmontable.

Erreurs : orienter le vêtement, ajustements corporels, ordre d’enfilage.

Cas léger : on lui présente le vêtement avec une manche à l’envers.

Souvent associée à une apraxie constructive.

Ignorance de l’hémicorps gauche = hémiasomatognosie.

Liée à un désordre visuospatial. Lésion du cortex pariéto-occipital droit.

 

Les aphasies :

 

Aphasie : perte totale ou partielle de la capacité de communiquer par le langage, c'est-à-dire de parler et/ou de comprendre ce qui lui est dit. L'aphasie est un trouble du langage acquis.

 

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Plan du cours :

I. La pathologie.

1. Symptômes et manifestations caractéristiques.

2. Evolution.

3. Diagnostic et tests neuropsychologiques.

4. Epidémiologie.

II. La physiopathologie. 

1. Génétique et épigénétique.

2. Processus dégénératifs :

a. Plaque amyloïde.

b. Dégénérescence neurofibrillaire.

c. Réaction inflammatoire lente.

3. Neuromédiation.

III. Traitements.

 

 

I. La pathologie.

 

 

La maladie d’Alzheimer a toujours existé, mais elle est connue sous ce nom depuis 1907, nommée ainsi par le docteur Alois Alzheimer.

 

Il y a deux types :

- La maladie d’Alzheimer (MA) à proprement parler, c’est une démence présénile, et elle apparaît avant les 65ans. Caractéristique phénotypique (génétique).

- La démence sénile type Alzheimer (DSTA) qui apparaît après 65ans.

 

La maladie d’Alzheimer ne peut jamais être diagnostiquée à 100%, elle est confirmée uniquement à l’autopsie où l’on peut déceler la présence de signes histologiques neuropathologiques cérébraux.

On voit deux signes : des plaques amyloïdes (PA) et une dégénérescence neurofibillaire (DNF), ce qui amènent aux plaques séniles.

Il n’y a pas de modifications vasculaires importantes.

 

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Dégénérescence neurofibrillaire protéine Tau → désorganisation du cytosquelette (microtubules).

Les plaques amyloïdes = plaques séniles = agrégation de l’Amyloïde β.

Les plaques ne sont pas au niveau du neurone, elles sont extracellulaires. Elles augmentent avec la progression de la maladie. Elles prennent petit à petit la place des neurones, ce qui les étouffe et conduit à la mort cellulaire.

 

Il y a deux types de maladie d’Alzheimer :

- La forme familiale (FAD) : origine génétique, précoce entre 30 et 50ans, elle représente 10% de la population atteinte de la maladie.

- La forme sporadique ou tardive : après 65ans, représente 90% des cas de la maladie.

 

Il faut distinguer les problèmes ponctuels des symptômes de la maladie d’Alzheimer.

C’est une pathologie irréversible, malgré la présence de traitements sur le marché. Ces derniers n’ont pas ou très peu d’incidence.

Décès dans les 5-20ans suivant l’apparition des premiers signes cliniques. On ne meurt pas de la maladie, mais de ses conséquences.

 

Maladie neurodégénérative du système nerveux central :

- Prédominance corticale.

- A causes mixtes multifactorielles (génétique et environnementale). Certains gènes peuvent entraîner un facteur de risque pour cette maladie.

Hypothèse neurochimique : la plus probable aujourd’hui. Anomalies spécifiques des systèmes de neuromédiateurs en particulier cholinergiques (pertes neuronale et synaptique notable), associées à la dégénérescence d’Alzheimer.

Le déficit cholinergique (Ach) :

- Ne résume pas la pathologie neurochimique du cerveau dans la maladie d’alzheimer (car déficit en NA, 5-HT, somatostatine…).

- N’explique pas non plus la totalité des tableaux histologiques et cliniques.

Hysto = tissus. L’histopathologie, c’est l’étude des pathologies du tissu cérébral.

La mémoire siège dans l’hippocampe.

 

L’apparition de la maladie se fait le plus souvent tardivement dans la vie (après 70ans). Il existe des formes précoces (avant 65ans) mais elles sont beaucoup plus rares mais habituellement à évolution rapide.

Jusqu'à 75 ans, l'incidence est la même pour les deux sexes.

La prédisposition de la maladie augmente considérablement après cet âge pour les femmes. Il n'y a pas encore d'explications à ce niveau là, mais la grande différence entre hommes et femmes se situe au niveau hormonal.

 

1. Symptômes et manifestations caractéristiques :

 

On nomme les troubles AAAAE (amnésie, aphasie, agnosie, apraxie et exécutif) :

- Les troubles de la mémoire (trouble cognitif) :

+ Altération des mémoires (Amnésie) :

. Mémoire à court terme (de travail = cortex préfrontal) avec impossibilité d’apprendre de nouvelles informations. Ce qui se passe en mémoire de travail n'est pas conservé pour éviter que la MDT ne soit saturée.

. Mémoire à long terme, surtout l’explicite (implicite longtemps préservée), avec mémoire épisodique (dans l’hippocampe, c’est la mémoire de notre vie personnelle, souvenirs qui ont une signification, c’est une mémoire spatio-temporelle) et/puis sémantique (cortex frontal et temporal).  Mais la détérioration est non diffuse car des capacités cognitives sont préservées (mémoire procédurale) et maintien des domaines d’expertise.

+ Associés à une ou plusieurs perturbations cognitives.

- Troubles des fonctions corticales cognitives (niveau pariétal) :

+ Aphasie.

+ Agnosie : trouble (perte ou déficit) de l’identification perceptive (visuelle, auditive, tactile, corporelle), ceci en l’absence de troubles visuels, auditifs ou sensitifs élémentaires (absence de cécité, de surdité, d’anesthésie). Tout se passe comme si le malade ne savait plus ce qu’est tel ou tel objet ou tel son. Différentes agnosies :

. Agnosie perceptive : le malade ne reconnaît plus les objets.

. Agnosie associative : le malade ne reconnaît pas l’objet mais peut le décrire ou le dessiner.

 . Prosopagnosie : agnosie des visages.

. Héminégligence ou agnosie spatiale unilatérale ou négligence visuo-spatiale : le malade ne porte aucune attention à son hémi-espace gauche.

. Les agnosies visuelles témoignent de lésions siégeant dans les régions temporo-occipitales inférieures, de façon uni ou bilatérale.

. Par convention, on exclut l’anosognosie des agnosies, qui est l’absence de conscience d’un trouble (cognitif, comportemental ou moteur), liée à des lésions frontales ou de l’hémisphère mineur.

+ Apraxie : les praxies sont des gestes adaptés à un but, d’utilisation ou de mime d’un objet, d’activité graphique ou constructive, symbolique, culturel, expressif… Une apraxie est un trouble de la réalisation d’un geste, malgré une compréhension et des fonctions motrices intactes. C’est donc une pathologie du geste, du savoir-faire les gestes, de la représentation des gestes. Défaut de conception entre l’outil et l’action.

 

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. Ex : prendre un crayon pour un peigne. On n’utilise pas le bon objet pour la bonne fonction. Lorsqu’il y a une séquence de mouvements à faire pour aboutir à un but, le but atteint n’est pas celui qui correspond à l’objet utilisé.

. De manière automatique, il y a des réflexes qui subsistent, mais s’il y a une commande, elle ne sera pas exécutée correctement.

+ Perturbation des fonctions exécutives = troubles intellectuels (difficultés de planification, organisation, séquençage, abstraction).

- Troubles non cognitifs (certains liés aux déficits cognitifs) : troubles de l’humeur (dysphorie et pas EDM), troubles de la personnalité et du comportement, troubles psychotiques, trouble des conduites, troubles anxieux… autres troubles somatiques = hétérogénéité des troubles. L’évolution se fait vers l’apathie.

+ Il y a un désordre des actes, comme se perdre au niveau spatial, mais aussi au niveau des actes/épisodes automatiques de la vie courante.

+ L'affectivité diminue et se trouble. Ce n'est pas uniquement parce qu'il y a un oubli des visages, et donc de reconnaissance des personnes proches. Il rentre en jeu d'autres processus qui font que les personnes atteintes de la MA deviennent agressives de manière générale.

+ On observe aussi des distorsions du caractère, avec l'apparition de certaines psychoses accompagnées d'hallucination.

+ Psychose dans la maladie d’Alzheimer : illusions (persécution, infidélité, abandon, croyance que des personnes décédées sont toujours vivantes), hallucinations (toutes les modalités sensorielles), et d’autres désordres psychiatriques tels que l’agitation, agression verbale et physique. Le traitement des psychoses est peu efficace et toxique pour les personnes âgées, on utilise des antipsychotiques de deuxième génération qui sont un peu plus efficaces (rispéridone, olanzapine ou aripriparole).

 

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Les phases de déficit sénile arrivent avant même l'apparition des plaques séniles. Puisqu'on peut diagnostiquer la pathologie avant l'apparition des lésions cérébrales, ce qui permettrait de mettre en place un traitement préventif.

 

Rappel libre : on demande de se souvenir.

Rappel indicé : on apporte des indices à l'individu pour l'aider à se rappeler.

Reconnaissance : il faut que le patient reconnaisse un objet qui lui a été présenté précédemment.

 

 « Il faut commencer à perdre la mémoire, ne serait ce que par bribes, pour se rendre compte que cette mémoire est ce qui fait toute notre vie. Une vie sans mémoire ne serait pas une vie (…) Notre mémoire est notre cohérence, notre raison, notre sentiment et même notre action. Sans elle nous ne sommes rien », Luis Bunuel, Mon dernier soupir, 1982.

 

2. Evolution :

 

Stades évolutifs de la maladie :

- Stade 1 : Quelques oublis, négligence.

- Stade 2 : Inquiétude, difficultés avec l’entourage.

- Stade 3 : Accentuation des troubles des fonctions cérébrales (touchant la mémoire, la pensée, les comportements).

 

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La maladie d’Alzheimer est donc une pathologie chronique.

 

3. Diagnostic et tests neuropsychologiques :

 

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Il s’agit de tests de mémorisation.

 

Mini mental status test : questionnaire d’évaluation. Orientation, apprentissage, attention et calcul, rappel différé, langage, praxies constructives. Score en fonction de l’âge et du niveau socio-éducatif. Ce test évalue de l'apraxie évaluatoire à l'apraxie motrice.

 

Résultats : rappels immédiat et différé de 3 mots :

                - 91% des patients sains répètent 2 ou 3 mots.

                - 71% des malades : 0 ou 1 mot.

 

Conclusion : la sensibilité à une tâche interférente est un paramètre crucial pour différencier les sujets sains des malades d’Alzheimer.

 

4. Epidémiologie :

 

Facteurs de risque :

                - Age (l’avancée).

                - Antécédents familiaux de maladie (1-5%).

                - Sexe féminin (discuté),

                - Génotype apoE4.

                - Niveau d’éducation.

 

Facteurs « protecteurs » :

                - Alcool (à dose non alcoolique = polyphénols).

                - Autres (discutés) : alimentaires (anti-oxydants, acides gras polyinsaturés AGPI), pharmaco (AINS, statines, oestrogènes…).

                - Haut niveau intellectuel.

 

L’apolipoprotéines transporte les lipides.

Il faut savoir que sur les gènes il y a un polymorphisme : les X sont composés de deux allèles et donc de deux lochis. Les deux X peuvent avoir des allèles différents pour un même gène, un dominant et l'autre récessif.

Génotype apoE4 : présence de plusieurs allèles, chromosome 19.

La présence de l’allèle ε4 (15% de population générale) du gène de l’apolopoprotéine E (apo E4) :

                - 1 ε4 = risque Alzheimer par 3-5.

                - 2 ε4 = risque Alzheimer par 10-12 !

Favoriserait agrégation Aβ (PA) et/ou hyperphosphorylation Protéine TAU.

 

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II. La physiopathologie.

 

 

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Les plaques séniles apparaissent au milieu de la pathologie, à la fin on aboutit à une atrophie cérébrale.

Aujourd'hui on cherche à diagnostiquer la maladie avant l'apparition des symptômes cognitifs.

Au départ, la maladie peut être diagnostiquée à l'aide de l'ABeta-Amyloïde. Il suffirait dont d'une ponction lombaire et d'une analyse du liquide céphalo-rachidien pour diagnostiquer la MA.

Il y a une augmentation du volume liquidien et une rétraction (disparition) de l'hippocampe.

 

1. Génétique et épigénétique :

 

Génétique :

 

Il y a différents gènes impliqués dans la maladie, notamment le précurseur de la peptide amyloïde.

Ce gène précurseur de l'APP se situe sur le X21, pas loin du locus où se situe le gène de la trisomie 21.

 

Epigénétique :

 

Plus d’importance des facteurs environnementaux.

En particulier dans les formes tardives sporadiques (90% des patients).

 

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2. Processus dégénératifs :

 

La Glycoprotéine est trans-membranaire et on la retrouve partout dans le corps. Sa fonction n'est pas encore définie, mais on sait qu'elle a un réel effet au niveau de la conduction synaptique, au niveau neuronale. Elle est impliquée aussi dans le développement lors de la migration cellulaire au niveau du cerveau.

 

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Les cellules gliales : cellules qui forment l'environnement des neurones. Elles assurent le maintien de l'homéostasie, produisent la myéline et jouent un rôle de soutien et de protection du tissu nerveux en apportant les nutriments et l'oxygène, en éliminant les cellules mortes et en combattant les pathogènes.

- Astrocytes : petites cellules en forme d’étoile. Vaste réseau intercalé entre les neurones et les vaisseaux sanguins : structure de soutient. Elles protègent les neurones en formant une frontière entre les neurones et le milieu extérieur (sang), c’est la barrière hémato-encéphalique. Mais elles permettant quand même l’échange nutritif. Elles régulent la composition du milieu extracellulaire.

- Microglie : origine différente des autres cellules gliales, elles dérivent des cellules sanguines puis migrent dans le cerveau. Elles nettoient le système nerveux par phagocytose des débris cellulaires, et assurent la défense du système nerveux central contre les agents microbiens.

- Oligodendrocytes et cellules de Schwann.

- Cellules épendymaires.

 

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a. Plaque amyloïde :

 

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Quelle est la fonction physiologique de la protéine amyloïde et de son précurseur APP ?

- Ce peptide régule le métabolisme du cholestérol et des sphingomyélines par un processus impliquant le clivage de l’APP.

- Des souris knockout à la PS1 ne produisent pas d’Aβ et ont des taux accrus de cholestérol et de sphingomyéline. Le peptide Aβ 42 active directement les sphingomyélinases et diminue les taux de sphingomyéline alors que le peptide Aβ 40 diminue la synthèse de novo de cholestérol. Ces activités dépendent de la ɣ-sécrétase par clivage de l’APP. Chez ces souris mutantes le rapport Aβ 40/ Aβ 42 est diminué et il est observé une augmentation du taux de cholestérol et une baisse du taux de sphingomyéline.

- L’hypercholestérolémie qui accroît le risque de développer la MA dérégulerait ce cycle et provoquerait une augmentation de la production du peptide Aβ.

- Ces travaux pourraient expliquer que le traitement par des hypocholestérolémiants, comme les statines, conduit à une baisse de la prévalence de la maladie d’Alzheimer.

- En matière de traitement il est souhaitable de diminuer la production du peptide Aβ42 et au contraire d’augmenter le peptide Aβ40 qui régule négativement la synthèse du cholestérol.

- Intérêt de AINS comme l’ibuprofène qui précisément ont cette double capacité.

 

b. Dégénérescence neurofibrillaire :

 

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Localisation de la pathologie neurofibrillaire : l’échelle de couleurs représente la sévérité croissante des lésions. En haut, face externe (gauche) et interne (droite) de l’hémisphère cérébral. En bas, quatre coupes vertico-frontales de l’hémisphère cérébral, la coupe la plus antérieure est à gauche jusqu’à la coupe la plus postérieure à droite. On voit que l’atteinte la plus marquée est localisée dans le lobe temporal et particulièrement la région transenthorhinale (trait rouge, face interne du cerveau) et dans le cortex entorhinal (orange). Les zones bleu sombre qui correspondent aux cortex primaires sont les moins atteintes. Les zones pointillées sont mal documentées dans la littérature.

 

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Plus on est dans un stade avancé, plus le patient tend vers une démence.

L'un comme l'autre, s'auto-entretiennent et précipitent la pathologie.

 

c. Réaction inflammatoire lente :

 

La neuro-inflammation est, dans un premier temps, uniquement située dans le cerveau. On ne peut donc pas la détecter au niveau sanguin, il faut passer par une analyse du liquide céphalo-rachidien.

 

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4. Neuromédiation :

 

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Traitements : on augmente l'ACH, par contre il y a une hyperactivité au niveau du système glutamanergique. Le système est dont trop sollicité et se fatigue, il n'y a jamais de phase de repos. Il faut donc diminuer la concentration de glutamate chez les patients atteints de la maladie.

 

 

III. Traitements.

 

 

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Il ne s'agit pas de traitements curatifs, ils diminuent les signes. Il faut les prendre tous les jours.

 

Il y a une inhibition de la production de l'ACH, il y en a donc moins dans la fente synaptique. On va essayer de la préserver. Cela est permis grâce à des inhibiteurs de l'ACH.

Il faut qu'il y ait une persistance au niveau des transmetteurs, lorsqu'il n'y en à plus, ou qu'ils sont trop dégradés, les traitements ne sont plus efficaces.

 

Conclusion : le cerveau ne s’use que si l’on ne s’en sert pas… !



12/09/2014
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